治療ガイドライン

外陰癌

総説

外陰癌の根治的治療は,原発の外陰部病巣と所属リンパ節である鼠径リンパ節の両者を考慮しなければならない。現在の治療は外科手術が第一選択であり,本邦においても放射線治療から手術療法の選択へと変遷してきた歴史がある 1, 2)。FIGO 進行期分類もリンパ節転移の詳細な病理組織学的所見を含む手術進行期分類となっている。しかし,高齢者に多い疾患であり,手術に伴う合併症・後遺症の率も高いことから,放射線治療が選択されることも少なくない。術後に再発高リスク因子を有する症例に対しては術後補助放射線治療が行われる。また子宮頸癌と同様に同時化学放射線療法(concurrent chemoradiotherapy;CCRT)が試みられており,進行例や再発例に対しては多剤併用化学療法も行われる(CQ08CQ10)。近年,治療の個別化と縮小化が唱えられ世界的にその方向に進んでいるが,それ故に混沌としている部分もあり,方針の決定に関する一定の指針が必要となっている。

病理組織型

外陰に発生する上皮性腫瘍のほとんどが扁平上皮由来であり,非浸潤性の外陰上皮内腫瘍(vulvar intraepithelial neoplasia;VIN)と間質浸潤を示す扁平上皮癌に分けられる。

VIN の52〜100 %の症例でヒトパピローマウイルス(human papillomavirus;HPV)が検出される 3)。従来,VIN は基底細胞型異型細胞の増殖が基底層からどの程度拡がっているかによってVIN 1~VIN 3 の3 段階に分類されていたが,2004 年のInternational Society for the Study of Vulvovaginal Disease(ISSVD)分類では,HPV 感染による通常型VIN(usual VIN;uVIN)とHPV 感染によらない分化型VIN(differentiated VIN;dVIN)に分けられた 4)。2014 年に発行されたWHO 分類(第4 版)でも同様にVIN はHPV との関連で2 つに分けられ,HPV に関連のないものはdVIN,関連があるものは扁平上皮内病変(squamous intraepithelial lesion;SIL)とされた。SIL という用語が採用された背景には,HPV による上皮の形態変化の全てが腫瘍性病変とは限らないという理解があり,これは子宮頸部の細胞診で用いられるSILと同じ概念である。SIL はさらに,HPV 感染に伴う細胞形態変化と考えられるlow grade SIL(LSIL)と発癌リスクのあるhigh grade SIL(HSIL) に分けられる。LSIL,HSIL はそれぞれ,HPV に関連するVIN 1 とVIN 2, 3 に概ね相当する 5)参照)。HPV 感染により起こるBowen 様丘疹症(bowenoid papulosis)は外陰に多発する黒色丘疹で,若年発症では自然消退することが多いという臨床的特徴があるが,組織像についてはuVINあるいはHSIL と同じであるため組織学的診断名としては用いられない。これらの病変の悪性変化の可能性に関しては古くから注目されており,VIN の診断とその管理は重要である(CQ01)。

扁平上皮癌は角化型,非角化型,類基底細胞型,湿疣型,疣状型に分類される。若い女性にみられる外陰扁平上皮癌はHPV 感染によるものの頻度が高く,組織像としては類基底細胞型,湿疣型の形態を取ることが多い一方,高齢女性にみられる外陰扁平上皮癌はHPV 感染によるものの頻度が低く,角化型,非角化型であることが多い 6)。疣状型は,極めてよく分化した扁平上皮が疣状隆起を形成しつつ圧排性に浸潤する癌である。細胞異型に乏しいため,表層のみの生検では確定診断が困難なことがある。

手術療法

外陰癌の治療は英国や米国における広汎外陰切除術(radical vulvectomy)および系統的リンパ節郭清(両側鼠径リンパ節郭清,骨盤リンパ節郭清)の確立により,5 年生存率は60〜70 %と改善した 7-9)。この広汎外陰切除術とこれに連続した皮膚切開による両側鼠径リンパ節郭清(en bloc 方式)は,外陰癌手術に必要な解剖や手技を理解する上で重要であるとともに,後の術式の変遷において基本となる術式でもある(CQ02)。近年,術後のQOL を重要視し,この広汎外陰切除術の外陰病巣およびリンパ節それぞれに対する術式を個別化,縮小化する方向で改善が行われてきた 10, 11)CQ03, CQ05)。鼠径リンパ節転移および予後に関するリスク因子などの詳細な病理組織学的検討の成果が,手術療法の縮小化と個別化の理論的根拠となっている 12-15)。また,縮小化の妥当性は早期外陰癌の手術療法に関する厳密なレビューによっても確認されている 16)。鼠径リンパ節の郭清については,浅鼠径リンパ節郭清のみに縮小する動きもあったが,前方視的臨床研究の結果や近年のセンチネルリンパ節に関する研究から,深部までの郭清が妥当と考えられている 16)CQ05)。

婦人科領域で最も早くセンチネルリンパ節の同定とその治療への応用がなされてきたのが外陰癌である 17)CQ06)。既に多数例を対象とした前方視的研究の報告やこの技術に関するレビューも行われている 18-21)。これらの結果からは,センチネルリンパ節に転移がない場合の完全郭清の省略により明らかに術後の合併症や後遺症の軽減が認められ,術後のQOL 向上に役立つことが指摘されている。問題は転移の見逃しを最小化する安全性の担保であるが,対象を臨床的転移陰性で外陰に限局した孤在性腫瘍に限定することで再発率も低いことが確認されている。加えて,この手技を行うには十分な数の修練を積んだ執刀者やチームでの対応が必要であることも強調されている 19-21)

周辺臓器に進展した進行外陰癌に対する多臓器合併切除術は,古くよりその有用性を示す報告が認められる 22)。病変が腟から膀胱あるいは肛門・直腸に及んでいる進行外陰癌が対象となるが,病変の拡がりにより,前方,後方あるいは全骨盤除臓術(pelvic exenteration)を選択する。切除が広範囲であるため,種々の再建術を併用する必要がある。この手術はQOLの低下や合併症の頻度の高さが問題であり,近年では放射線治療や化学療法を先行した縮小手術の報告やレビューもなされ,その有用性が報告されている 23)CQ04)。

外陰の手術によるその欠損部が大きいときは,再建術を併用することが有用である。形成外科的再建術を積極的に取り入れることにより,術後の合併症の軽減,QOL の向上,整容的な創部の改善が得られるようになった。再建術の方法も多種多様となり,切除創部に合わせて再建の個別化が行われるため,術前に十分な吟味が必要である 24)

外陰癌は高齢者が多いこともあり手術の合併症の頻度が高い。術後管理と合併症,特に創部感染や術創の離開とその管理についても習熟しておくことが必要である。

放射線治療

外陰癌における放射線治療の主な役割は術後の補助療法である(CQ07)。GOG37 で,臨床的にリンパ節転移が認められるか固着あるいは潰瘍を伴う鼠径リンパ節転移がある場合,または病理組織学的に2個以上のリンパ節転移が認められる場合の鼠径部および骨盤への術後照射の有効性が示され 25),また後方視的研究により切除断端近接・陽性例における外陰部原発巣に対する術後照射の有効性が報告されている 26)

高齢者が多い外陰癌では,内科的合併症のため手術適応とされない例も多い。高度な局所進展のため切除不能と判断される場合と併せ,根治的放射線治療の適応となる(CQ07)。局所制御が治療成績向上に重要な意味をもつ外陰癌では,根治的放射線治療成績を検討したほとんどの報告で増感効果を期待したCCRT が行われている。薬剤はプラチナ製剤単剤が用いられる傾向にあり,骨髄抑制の増強が認められるものの,ほとんどの症例で治療を完遂することが可能であり,晩期放射線有害事象も許容範囲とされている 27-29)

局所進行外陰癌に対する術前照射の試みもある(CQ07)。Ⅱ〜ⅣA 期または局所再発例を対象とし術前照射の有効性を検討した4つの第Ⅱ相試験では,27〜64 %で臨床的完全寛解が得られ,手術例の31〜70 %で病理組織学的完全寛解が得られている 27, 30-32)。隣接臓器の機能温存を目指した集学的治療の有効性を示した結果ではあるが,治療法が一定しておらず,手術適応の判断基準が示されていないなどの問題点がある。現時点では局所進行外陰癌に対する術前照射の適応を支持する明確なエビデンスはなく,臓器機能温存を図りたい場合もその適応は慎重に判断する必要がある。

放射線治療は,X 線と電子線を組み合わせた3次元原体照射(three-dimensional conformal radiation therapy;3 D-CRT)が一般的であるが,外陰部〜鼠径部・骨盤リンパ節領域に及ぶ標的へ照射する必要がある外陰癌では,強度変調放射線治療(intensity modulated radiation therapy;IMRT)が有用である。

化学療法

外陰癌に対する化学療法の報告は近年増えているが,第Ⅱ相試験までの研究であり,標準治療は確立されていない(CQ08CQ10)。化学療法が選択される場合として,術前化学療法,CCRT,術後補助化学療法,進行・再発癌に対する化学療法などがある。

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CQ1
外陰上皮内腫瘍(VIN) に対して推奨される治療は?

推奨グレードA
  1. LSIL に対しては経過観察を行う。
推奨グレードC1
  1. HSIL または分化型VIN(dVIN)では,個々の症例に応じ,局所切除術(wide local excision)あるいは単純外陰切除術(simple vulvectomy),またはレーザー蒸散術(laser vaporization)が考慮され,両者が併用されることもある。

☞参照

目的

VIN に対する治療法について検討する。

解説

VIN に関しては,これまでWHO 分類2003 年(第3 版)のVIN 1〜VIN 3 の3 段階の分類に従って,数多くの報告がされてきている。しかし,新しいWHO 分類2014 年(第4 版)では,総説の「病理組織型」(38 頁参照)に示されるようにVIN は,HPV 感染の関与するLSIL とHSIL,HPV 感染の関与しない分化型VIN(dVIN)の3 つに分類されるようになってきている(参照)。LSIL は旧WHO 分類のVIN 1 に,HSIL は同じくVIN 2 またはVIN 3 に相応する。LSIL とHSIL は比較的若年者に発症し,近年増加しているVINの多くを占め,LSIL の多くは自然消退する一方,HSIL の6 %が扁平上皮癌へと進展することが示されている 1, 2)。また,10 歳代後半から20 歳代に多くみられるBowen 様丘疹症(bowenoid papulosis)では,病理組織学的にはHSILの形態を示すが,無治療で自然消退をきたすことが少なくない 3-7)。一方,硬化性苔癬や扁平苔癬と関連するdVIN は旧WHO 分類においても記載されている単純型外陰上皮内腫瘍(simplex VIN)に相応するが,この用語は必ずしも広く使用されておらず,VIN 1〜VIN 3 として分類されていることもある。高齢者に多くみられ,臨床的には外陰白斑症を呈する。33 %が扁平上皮癌へと進展することが指摘されており,LSIL やHSIL と比較して悪性度が高い 2, 8)。LSIL,HSIL とdVIN は発生機序や悪性度が異なることから,それぞれに合わせた治療対応が望まれるが,ここではこれまで報告されている多くの論文に準じて旧WHO 分類のVIN 1〜VIN 3 を参考としながら述べる。

従来のVIN 1 の多くはLSIL であり,腫瘍性病変としての意義が疑問視される。しかし,VIN 1 の病理組織学的定義においては,LSIL とは異なる腫瘍性病変のdVIN を低頻度ながら含むために,これを除外する必要がある 9)。その上で,LSIL に対しては侵襲を伴う治療を避けて経過観察とすることが望ましい。一方,腫瘍性病変であるHSILとdVIN は治療対象とすべきである。過去の文献の系統的レビューでは,従来のVIN 3 の無治療症例の9 %が浸潤癌へ進展し,外科的切除症例の3 %に潜在する浸潤癌がみられていることから 10),拡大鏡下の生検による浸潤の除外が重要である 11)。臨床的にVIN 2 とVIN 3 を明確に区分する根拠はこれまで示されておらず,両者を併せたHSIL においては同様の態度が肝要である 1, 12)。HSIL はHPV 感染を起因とするため,外陰部の広範囲にわたり多巣性に病巣が出現するほか,子宮頸部,腟あるいは肛門周囲にも同時性あるいは異時性に重複する病巣が存在・出現することもあり,これらの部位を含めた注意深い診査が必要である。

潰瘍性ないし不整な隆起性病変など臨床的に浸潤を疑う場合には,生検の結果がHSIL もしくはdVIN で浸潤部位が同定されない場合においても,積極的に局所切除術(wide local excision)または単純外陰切除術(simple vulvectomy)を施行し,摘出標本による病理組織学的検索が必要である。特に,dVIN では浸潤癌の合併あるいは進展が多くみられるため,外科的切除を第一に考慮する。しかし,外科的切除を選択する際には,外性器喪失に伴う精神的苦痛,あるいは解剖学的変化に伴う性交障害,尿線異常,外陰部違和感を含めたQOL に十分配慮したものでなければならない。術式においても,外陰部の深層に切除が及ばないようにした剥皮的な切除,あるいは,陰核に病巣が及んでいない場合には陰核温存を考慮する 13, 14)。切除範囲が広い場合には,皮膚移植による外陰形成術を追加する 12)

視診,触診,拡大鏡ならびに生検によって総合的に浸潤を伴わないことが確認されたHSIL あるいはdVIN に対しては,外科的切除にかわり,CO2 レーザーを用いた蒸散術を選択することが可能である 15)。多巣性もしくは広範囲に及ぶ病巣に対しては,個々の症例に応じて,これらを外科的切除との組み合わせによって治療することも考慮される。なお,臨床的にBowen様丘疹症と判断される場合には,3~30 カ月の間(中央値9.5 カ月)に自然消退をきたすことが報告 4)されており,厳重な経過観察のもと,病巣の消退がみられない場合に加療を行うべきである。

薬物による局所保存療法では,以前には5-FU 軟膏塗布が用いられていたが,最近では,LSIL やHSIL に対し,局所免疫を活性化させるイミキモド塗布による加療が施行されている 5, 16-20)。ランダム化比較試験やメタアナリシスが行われ,ある一定の有効性が示されてきているものの,他の治療法と比較検討したランダム化比較試験が存在しないこと,症例数が少ないことより未だに十分なエビデンスが得られておらず,保険収載もされていないことから標準治療とはいえないのが現状である。現在,HPV に対する予防ワクチンはHSIL の予防において有効性が期待されており,ワクチンの普及とともにVIN の減少に期待がもたれる 21)

VIN では,切除マージンを十分に確保した外科的切除が再燃・再発を予防する上で重要であるが,しばしば病巣は多巣性あるいは広範囲に及ぶことがあるため,治療完遂によるQOL の著明な低下をきたしかねない。したがって,個々の症例に応じた治療法の選択が必要であり,時に異なる手技の組み合わせ,繰り返す治療が必要とされる。再燃・再発の頻度は高く,外陰癌への移行もあることから,脱落のない経過観察が重要である 22)

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CQ2
広汎外陰切除術の適応と術式は?

推奨グレードB
  1. 病巣が外陰や会陰に限局しており,腫瘍径が2 cm をこえるか間質浸潤の深さが1 mm をこえる症例には,広汎外陰切除術(radical vulvectomy)が奨められる。
推奨グレードB
  1. 分割切開法(separate incision)が奨められる。

☞参照

目的

外陰癌の根治的切除としての広汎外陰切除術(radical vulvectomy)の適応と術式について検討する。

解説

20 世紀前半まで外陰癌(扁平上皮癌)の手術療法は進行例に対する外陰部切除のみの操作に限られていた。当時5 年生存率は20〜25 %とされていたが,外陰の皮膚と皮下組織および鼠径部のリンパ節を含む脂肪組織までを連続して摘出する一括切開法(en bloc incision)を行い,さらに骨盤のリンパ節郭清を行うことで生存率が60 %以上まで向上し 1, 2),以後この広汎外陰切除術+ 鼠径・骨盤リンパ節郭清が標準術式となった。しかしながら,部位の特殊性や,高齢者や合併症を有する症例が多いこともあり,手術による創部離開や感染などの重篤な術後合併症の頻度が高いことが問題となった 3)。そこで1980 年代より,縮小手術による術後合併症の軽減が報告され,治療の個別化が主張されてきた(CQ03 参照)。しかし,外陰癌の発生部位,病巣の個数,拡がりなどの多様性や,疾患の頻度が低いこともあり,症例の集積期間が20 年以上にわたるような報告も多く,切開法についてのランダム化比較試験はない。縮小手術のエビデンスが明らかな外陰癌の状態は限定されている。また,全て旧FIGO 分類(1988 年)によるものであり,新分類に対応した報告は未だない。したがって,縮小手術の明らかな適応のない症例では広汎外陰切除術を適応すべきである。

広汎外陰切除術の術式の改良として,外陰腫瘍切除と鼠径リンパ節郭清を分割した創で行う分割切開法(separate incision もしくはtriple incision)が1962 年に報告された 4)。その後1980 年代より恥骨上の皮膚(skin bridge)を残す方法が行われ,旧FIGO(1988 年)Ⅰ〜Ⅳ期症例において同等の予後を示した上,創部合併症の頻度を大きく減らした 5-8)。特に,腫瘍径2 cm 以下,2 cm をこえる病変でも外陰および会陰に限局した例では,一括切開法と分割切開法の両者の条件を併せた32 例ずつの症例対照研究において,全生存,無病生存率で両者は同等であったが,外陰部,鼠径部の創部離開率は後者に有意に低かった 9)。分割切開法は,一括切開法より明らかに手術侵襲を軽減する。一方,分割切開法は一括切開法より外陰鼠径間の皮膚再発(skin bridge recurrence)が多いが,再切除により生存予後は良好であった 10, 11)。また,外陰鼠径間の皮膚再発は,肉眼的リンパ節転移がない例では1 %以内である。一方,リンパ節再発の頻度は一括切開法の方が少ないが,生存予後における差は明らかでない。現在では,リンパ節再発や外陰鼠径間の皮膚再発の頻度を勘案しても,治療による障害が軽度である分割切開法が奨められる 12)

病巣が尿道口あるいは尿道下部に浸潤している場合,外尿道口より1 cm までであれば,尿道括約筋が温存され尿失禁の発生なく尿道切除可能とされている13)。腟壁浸潤も下部1/3までであれば,外陰切除と同時に切除することは可能である。

参考文献

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CQ3
縮小手術の適応は?

推奨グレードB
  1. 腫瘍径が2 cm 以下で間質浸潤の深さが1 mm 以下の症例は,病巣を中心とした局所切除術(wide local excision)のみでよい。
推奨グレードC1
  1. 腫瘍径が2 cm 以下で間質浸潤の深さが1 mm をこえる,あるいは腫瘍径が2 cm をこえる例でも,外陰の側方,会陰に限局した孤在性病変で切除マージンが2 cm 確保できる症例では,根治的外陰部分切除術(radical local excision)が考慮される。

アルゴリズム(フローチャート1) 参照

目的

早期の外陰癌で計画される縮小手術の方法と,その適応について検討する。

解説

早期の外陰癌では,腫瘍のサイズと浸潤の深さが鼠径リンパ節転移と関連している。腫瘍径が2 cm 以下で間質浸潤の深さが1 mm 以下であれば,局所切除術(wide local excision)が手術侵襲も軽度であり,適切な手術法で鼠径リンパ節郭清を省略できる 1-4)

根治的外陰部分切除術(radical local excision)は,腫瘍径が2 cm 以下で間質浸潤の深さが1 mm をこえる例,腫瘍径が2 cm をこえる例でも外陰の側方,会陰に限局した孤在性の病変で,周辺の皮膚組織が正常である症例に対して考慮される。本術式は広汎外陰切除術(radical vulvectomy)施行例よりも術後合併症の頻度が明らかに低く,局所再発率は報告によってはやや高い傾向にもあるがほぼ同等であり,生存期間にも差がなかった 5-8)。単発の腫瘍で発生部位が側方(病変部が正中線より1 cm 以上離れていると定義される)もしくは会陰側であることが本術式の条件であり,腫瘍が正中や恥骨側にある場合,または左右両側に及ぶ場合,複数個の病巣を有する場合は,陰部両側の皮下リンパ組織を確実に切除するために広汎外陰切除術が行われる(CQ02 参照)。

本術式では切除の深さは広汎外陰切除術と同様に行う。切除マージンは局所再発と深く関係しており,8 mm 以内であれば50 %が再発し,病理組織学的に 8 mm〜1 cm あれば局所制御率が高い 9, 10)。ただし,肉眼的に1 cm の切除マージンがあっても固定後は50 %の症例で病理組織学的切除マージンが8 mm 以下となり,十分に確保するには肉眼的に2 cm の距離が必要である 11)

参考文献

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CQ4
周辺臓器に浸潤が及ぶ局所進行例に対して推奨される手術療法は?

推奨グレードC1
  1. 明らかなリンパ節転移がなく,完全切除が予想される場合には,骨盤除臓術(pelvic exenteration)が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 骨盤除臓術によるQOL の低下を回避するために,術前同時化学放射線療法(術前CCRT)あるいは術前化学療法も考慮する。

アルゴリズム(フローチャート1) 参照

目的

周辺臓器に浸潤が及ぶ局所進行例に対する骨盤除臓術(pelvic exenteration)の有用性を検討する。

解説

尿道,膀胱,肛門,直腸などの周辺臓器に浸潤が及ぶ局所進行例には従来,骨盤除臓術も選択肢とされてきた。初回治療11 例を含む骨盤除臓術が施行された19 例の外陰扁平上皮癌の後方視的研究によれば,5 年生存率は60 %であり,初回治療例と再発例の全生存期間に差はなかったが,リンパ節転移の有無と全生存期間が有意に相関している 1)。初回治療9 例を含む外陰癌Ⅲ・Ⅳ期症例(FIGO 1994)に骨盤除臓術を施行した27 例の後方視的研究によれば,5 年生存率は62 %であった 2)。初回治療例と再発例の予後に差はなかったが(5 年生存率,67 % vs. 59 %),リンパ節転移陰性例は陽性例に比して有意に予後良好であり(5 年生存率,83 % vs. 36 %),また病理組織学的に確認された完全切除例は同様の非完全切除例に比して有意に予後良好であり(5 年生存率,74 %vs. 21%),手術時リンパ節転移の有無および完全切除が最も重要な予後因子であった 2)

骨盤除臓術によるQOL の低下を回避するため,近年,化学療法やCCRT を先行した縮小手術が試みられている。術前化学療法は,薬剤の選択などの問題点が残されてはいるものの骨盤除臓術を回避でき,予後に寄与する可能性が示されている(CQ08 参照)。切除不能または骨盤除臓術を要する局所進行外陰扁平上皮癌に対するCCRT の後方視的研究では,初回治療の89 %(16/18 例)に臨床的完全奏効が得られている 3)。GOG101 第Ⅱ相試験では,切除不能なリンパ節転移を有する外陰扁平上皮癌の初回治療でCCRTののち手術が施行され 4),41 %(15/37 例)で病理組織学的に鼠径リンパ節陰性および53 %(20/38 例)で組織学的完全寛解が得られ,観察期間の中央値78 カ月において32 %(12/38 例)が無病生存している。GOG 205 第Ⅱ相試験では,切除不能な局所進行外陰扁平上皮癌に対し,CCRT ののちに手術または生検が施行され,85 %(29/34 例)に原発巣の病理組織学的完全奏効が得られ,観察期間の中央値24.8 カ月で53 %(31/58 例)が無病生存した 5)。以上より,切除不能または骨盤除臓術を要する局所進行例に対してCCRT を先行させることにより,骨盤除臓術を回避して切除可能となり得るが,第Ⅲ相試験が存在しないので予後に対する効果は不明である。併用レジメンとして,シスプラチン単剤,5-FU +シスプラチンなどが投与される。

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CQ5
リンパ節郭清の適応と範囲は?

推奨グレードB
  1. 腫瘍径が2 cm 以下で間質浸潤の深さが1 mm 以下の症例ではリンパ節郭清が省略できる 。
推奨グレードC1
  1. 上記以外の根治手術例でリンパ節転移の疑われない症例においても,少なくとも患側の浅鼠径・深鼠径リンパ節両者の郭清の施行が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 腫瘍径が2 cm 以下の片側病巣では患側のみのリンパ節郭清が考慮される。
推奨グレードB
  1. 広汎外陰切除術(radical vulvectomy)と鼠径リンパ節郭清が行われた鼠径リンパ節転移陽性例には,鼠径部および骨盤への術後放射線治療が奨められる。
推奨グレードB
  1. 転移を疑う腫大した鼠径リンパ節を認め,摘出可能な場合には,少なくとも腫大リンパ節摘出による転移の組織学的検索が奨められる。

アルゴリズム(フローチャート1,2) 参照

目的

外陰癌の所属リンパ節は浅鼠径・深鼠径リンパ節であるが,病態に応じたリンパ節郭清範囲の縮小が検討されてきた。リンパ節郭清の有用性と適切な範囲について検討する。

解説

外陰癌において鼠径リンパ節郭清をせずにリンパ節再発をきたした症例の予後は不良であり,また最も重要な予後因子であるリンパ節転移を除外するためにも,根治術時のリンパ節郭清については少なくとも一側の鼠径リンパ節郭清が必要と考えられている 1, 2)。鼠径リンパ節転移の疑われない症例に対して鼠径部への放射線治療とリンパ節郭清(リンパ節転移陽性例には患側鼠径部および骨盤への術後照射)のランダム化比較試験(GOG88)では,放射線治療群では再発が多く(19 % vs. 0%),無増悪生存期間,全生存期間ともリンパ節郭清群の方が優れており試験は途中打ち切りとなった。この試験からも,根治手術例におけるリンパ節郭清は,放射線治療との比較でも有用と考えられている 3)

ただし,臨床進行期ⅠA 期に相当する2 cm 以下の腫瘍径で1 mm 以下の浸潤例ではリンパ節転移例は1 % 未満で,有効性はなく有害である可能性が高いためリンパ節郭清は奨められない 4)。浸潤の深さが1 mm をこえても,脈管侵襲の有無や病変のある部位,組織学的分化度などを考慮しリンパ節郭清省略の対象とする報告もあり 5),郭清省略の基準は検討の余地がある。

腫瘍径1 cm 以下で浸潤が5 mm 以下の症例に対して浅鼠径リンパ節の郭清のみで治療し,再発を認めなかったという報告後 6),初期の症例の中で浅鼠径リンパ節の郭清のみで加療可能な群についての検証がなされた。1 mm をこえた浸潤のある外陰,会陰に限局した76 例に対し浅鼠径リンパ節郭清のみで治療した結果,リンパ節転移陰性と診断したにもかかわらず同側のリンパ節に再発を認めたのは3 例(4 %)であり,浅鼠径リンパ節のみの郭清は有効な方法であるとされた 7)。しかし,GOG74 による前方視的試験では,腫瘍径2 cm 以下で脈管侵襲がなくリンパ節腫大のない5 mm 以下の浸潤例に対し,浅鼠径リンパ節の郭清が行われた。過去の研究結果 2, 5)と比較して生存率には差を認めなかったものの再発率が高く(16 %),121 例中6 例は手術した側のリンパ節に再発を認めている 8)。その後の後方視的な検討により,深鼠径リンパ節まで郭清した場合と比較すると再発率は高いことが報告されている 9, 10)。センチネルリンパ節の検討からも浅鼠径リンパ節が84 %,深鼠径リンパ節が16 %とされ,深鼠径リンパ節がセンチネルリンパ節となる症例の存在が指摘されており 11),リンパ節郭清は深鼠径リンパ節まで行うべきである。

両側鼠径リンパ節郭清が必要か否かについて,解剖学的検討からは両側性にリンパ流が観察されるのは会陰,陰核,恥骨側の小陰唇からであり 12),後方視的な検討では2 cm 以下の片側病巣の対側へのリンパ節転移は0.5 %未満とされている 4, 13)。以上から,腫瘍径2 cm 以下で,正中に存在する陰核,尿道,腟,会陰体,肛門を侵さない(正中より1〜2 cm 以上離れた),リンパ節転移の疑われない症例では患側のみのリンパ節郭清が考慮される。患側にリンパ節転移があった場合には両側のリンパ節郭清が必要とする報告もみられるが 8),腫瘍径2 cm および浸潤5 mm をこえてリンパ節転移を認めた症例でのみ対側転移の可能性があり,両側郭清を奨める報告もある 14)。また,正中病変全てに両側の鼠径リンパ節郭清が必要かということについても,センチネルリンパ節が片側にしか同定されなかった症例では対側に転移を認めなかったとする報告もあり 15),浅鼠径・深鼠径リンパ節郭清の問題と同様に片側郭清の問題についてもセンチネルリンパ節生検の一般化によって状況が変化する可能性がある。

鼠径リンパ節陽性例に対する追加治療の検討では,広汎外陰切除術(radical vulvectomy)と鼠径リンパ節郭清施行後に,骨盤リンパ節郭清と骨盤および鼠径部への放射線治療を比較したランダム化比較試験がある(GOG37)。2 年の全生存率で放射線治療群が優るという報告がなされ,さらに中央値74 カ月のフォローアップデータでも放射線治療の追加により局所再発,癌関連死は有意に減少し,術後照射を全く行わず骨盤リンパ節郭清のみを追加する治療法は推奨されない 16)。しかし,画像で骨盤リンパ節腫大を認める症例に対しては腫大した鼠径・骨盤リンパ節摘出のみを行い,その後に鼠径部・骨盤への放射線治療を認めるガイドラインもあり,骨盤リンパ節に対する手術が全く否定されているわけではない 17)

腫大し転移が疑われる鼠径リンパ節の取り扱いについての検討では,腫大したリンパ節のみを摘出する手術と系統的リンパ節郭清を比較して,適切な術後照射を行えば縮小手術による予後への影響はないと結論した後方視的比較研究がある 18)。系統的リンパ節郭清の必要性については結論を出せないものの,その後の放射線治療を考える上で少なくとも転移の疑われる腫大したリンパ節は切除し,転移の有無を検索することは考慮されるべきと考えられる。

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CQ6
センチネルリンパ節生検によりリンパ節郭清を省略できるか?

推奨グレードC1
推奨鼠径リンパ節転移が疑われない症例においては,センチネルリンパ節生検により鼠径リンパ節郭清の省略が考慮されるが,本邦の現状を鑑み,試験的位置付けで行われるべきである。

アルゴリズム(フローチャート1) 参照

目的

センチネルリンパ節生検陰性例における鼠径部の系統的リンパ節郭清の省略の可能性について検討する。

解説

外陰癌におけるセンチネルリンパ節の同定は,婦人科がんの中では最も検証が進んでいる 1, 2)。原則的に,最大径2 cm 以下で間質浸潤1 mm 以下の腫瘍以外で,外陰・会陰に限局しリンパ節転移の疑われない外陰癌が対象となる。

単施設からの報告も数多く集積され,センチネルリンパ節の同定方法は色素法単独,放射性同位元素(radioisotope;RI)法単独,色素・RI併用法と様々である 3, 4)。使用される色素はイソスルファンブルー,パテントブルーなど,RI では99 m-テクネチウム製剤が使用され,最近では外陰癌においてもインドシアニングリーンを用いた蛍光法によるfeasibility study も報告されている 5)。併用法では26 文献,1,271 例の解析で同定率は86 %,偽陰性率は5.8 %,RI 法では7 文献,116 例の解析で同定率は83 %,偽陰性率は8.8 %に対し,色素法では3 文献,111 例の解析で同定率は64 %,偽陰性率は8.7 % と同定率が低く,併用法を奨める報告が多い 3)

メタアナリシスによれば,センチネルリンパ節の同定率と感度に影響を与える因子はセンチネルリンパ節の同定方法に加え,外陰病巣の局在,すなわち正中か片側かとされ,正中病変での偽陰性の増加が指摘されている 4)。多施設での妥当性の検証でも同様に偽陰性症例は正中病変であったとの報告がある 6)。腫大リンパ節を触知した場合や腫瘍径の大きなものにおけるセンチネルリンパ節の同定率の低下も同様にメタアナリシスで指摘されている 4)

センチネルリンパ節生検を利用し,センチネルリンパ節転移陰性例にはリンパ節郭清を省略するというプロトコールで行われた多施設共同試験では,外陰に限局した4 cm 未満の腫瘍を有する403 例の検討でセンチネルリンパ節生検陰性例に対して鼠径部の系統的リンパ節郭清が省略された。鼠径リンパ節再発率は3 % でセンチネルリンパ節生検の有効性が示され,特に孤在性の病巣に限れば2.3 % の再発であった 7)。この試験で治療関連の創部のトラブル,蜂窩織炎,リンパ浮腫などはセンチネルリンパ節生検群で少なかったものの,質問票による調査ではQOL に関して差は認められなかった 8)

センチネルリンパ節生検による郭清省略と通常の鼠径部のリンパ節郭清との費用対効果分析では,色素とRI の併用法でセンチネルリンパ節を同定し,免疫染色も利用したultrastaging により転移を検索する方法が最も対費用効果が高いという報告もある 9)。Ultrastaging に関しては免疫染色を加えても転移の発見率は上昇せず不要とする報告もあるが 10),前述の多施設での検証では通常のヘマトキシリン-エオジン(HE)染色による多数切片の検索(ultrastaging),さらに免疫染色を併用することにより段階的に転移の発見率は上昇している 7)。この報告ではultrastaging の方法としては半切したリンパ節のそれぞれを4 個に分割し,それぞれのブロックで約0.33 mm ごとの切片を作成し,HE 染色と抗サイトケラチン抗体を用いた免疫染色で転移を検索しているが,切片作成の間隔や検索する断面数は報告により一定していない。

術中の迅速病理組織学的診断の感度は89 %,陰性的中率が93 % で有用とする報告もみられるが 11),多施設共同試験では感度は48 %,陰性的中率は78 % と低く 7),センチネルリンパ節の転移を検索する際に術後のultrastaging に加えて行われるべきか,意見の一致はみられていない。

以上のように,センチネルリンパ節生検は腫瘍径や発生部位など症例を選択すれば,色素とRI の併用法を用いてセンチネルリンパ節を検出し,多数の切片を検索することでリンパ節転移の発見率が上昇し,有用な方法であると考えられる。しかしながら,標準治療とのランダム化比較試験で検証された結果は存在しない。また,国内ではセンチネルリンパ節生検は乳癌と悪性黒色腫にしか保険適用となっておらず,外陰癌における実績はほとんどない。このような現況下では,まずは臨床試験としてセンチネルリンパ節生検によるリンパ節郭清の省略に取り組むべきである。また,実際に系統的リンパ節郭清を省略するには,婦人科医だけでなく既にセンチネルリンパ節生検に習熟している他科の医師や放射線科,病理診断科などの協力のもとに取り組むことが望まれる。

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CQ7
放射線治療の適応と方法は?

推奨グレードC1
  1. 切除マージンが8 mm 未満,または高度な脈管侵襲が認められる場合は原発部位への術後照射が考慮される。
推奨グレードB
  1. 鼠径リンパ節に2 個以上の転移が認められる場合,またはリンパ節転移の被膜外浸潤が認められる場合は,鼠径部および骨盤への術後照射が推奨される。
推奨グレードC1
  1. 被膜外浸潤のない鼠径リンパ節転移が1 個の場合,術後照射の省略が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 手術不能例に対して根治的放射線治療が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 局所進行例において隣接臓器機能温存を図る場合は術前照射が考慮される。
推奨グレードC1
  1. プラチナ製剤単剤もしくは同剤を含む化学療法の同時併用が考慮される。

アルゴリズム(フローチャート1〜3) 参照

目的

手術の補助療法あるいは根治治療として放射線治療が行われる。その適応と方法について検討する。

解説

外陰癌の治療において,術後照射は非常に重要な役割を有する。外陰癌の術後再発は局所領域が多く,そのリスクは腫瘍浸潤とリンパ節転移の程度に依存する 1-3)。局所再発については切除マージンが8 mm 未満になるとその危険性が生じるため 3),術後補助療法が必要である。後方視的研究により,マージン近接例または高度な脈管侵襲が認められた症例に対する原発部位への術後照射の有効性が報告されている 4)。以上より,原発巣の切除マージンが8 mm 未満である場合と高度な脈管侵襲がある場合は局所に対する術後照射が考慮され,その際の線量は15〜20 Gy とする。

リンパ節領域に関しては,鼠径リンパ節転移陽性114 例を対象とし,広汎外陰切除術(radical vulvectomy)および鼠径リンパ節郭清後に鼠径部および骨盤への照射と転移側の骨盤リンパ節郭清を比較したランダム化比較試験(GOG37)がある。この試験では,臨床的にリンパ節転移が認められるか固着あるいは潰瘍を伴うリンパ節転移がある場合,または病理組織学的に2個以上のリンパ節転移が認められる場合に術後照射の優越性が示された 5, 6)。単発のリンパ節転移については,208 例を対象とした後方視的研究があり疾患特異的生存率において術後照射の有効性が認められたが,この研究では重要な再発リスク因子であるリンパ節転移の被膜外浸潤の有無が考慮されていない問題点があった 7)。その後,被膜外浸潤のない単発のリンパ節転移を有する75 例を対象とした多施設による後方視的研究が行われ,術後照射の有効性は認められなかった 8)。以上より,2 個以上の鼠径リンパ節転移あるいは被膜外浸潤が認められる場合は鼠径部および骨盤への術後照射が推奨される。このときの骨盤リンパ節領域は内・外腸骨リンパ節,閉鎖リンパ節とし,線量は45〜50.4 Gy/25〜28 回を照射する。一方,被膜外浸潤のない鼠径リンパ節転移が1 個の場合は,術後照射の省略が考慮される。

放射線治療が鼠径リンパ節郭清の代替療法になるかを検討するため,臨床的鼠径リンパ節転移陰性の58 例を対象とし,鼠径リンパ節郭清と放射線治療を比較したランダム化比較試験(GOG88)が行われ,手術群において有意に鼠径リンパ節再発率が低く予後が良好であった 9)。この試験は放射線治療群のリンパ節再発が多かったため予定症例数に達する前に打ち切られたが,線量評価点が皮下3 cm と浅い位置に設定されており,深部の線量不足が存在した可能性が指摘されている。しかし,いずれにしても放射線治療が鼠径リンパ節郭清の代替療法となることを示すエビデンスはない 10)

高齢や内科的合併症のため手術適応とならない症例や,高度な局所進展,摘出不能な鼠径リンパ節転移のため手術不能と判断される場合は根治的放射線治療が適応となる。放射線治療計画では,臨床的に転移を認めない場合でも鼠径部を,臨床的に鼠径リンパ節転移が認められる場合は骨盤リンパ節領域までを臨床標的体積に含める。外部照射のみで治療することが多いが,原発巣の大きさや進展範囲に応じて組織内照射を組み合わせることも考慮する。リンパ節領域を含めた45〜50 Gy の外部照射後,病巣部に絞って60〜70 Gy 程度まで追加する。外陰部〜鼠径部・骨盤リンパ節領域に及ぶ複雑な臨床標的体積に均等な線量を照射する必要があることから,X 線と電子線を組み合わせた3 D-CRT が行われている。IMRT は従来の3 D-CRT と比較して,線量分布の適正化に優れ周囲正常臓器の線量低減が可能であり 11),IMRT が実施可能な施設ではその適用を考慮すべきである。治療法の詳細は『放射線治療計画ガイドライン2012 年版』を参照されたい 12)

隣接臓器浸潤のため手術不能あるいは除臓術を要する局所進行外陰癌に対して,術前照射を用いた集学的治療の有効性を検討した報告がある。この中で,Ⅱ・Ⅲ・ⅣA 期または局所再発例を対象とした4 つの第Ⅱ相試験の結果では,27〜64 %で臨床的完全寛解が得られ,72〜97 %で手術が可能となり,手術例の31〜70 %で病理組織学的完全寛解が得られている 13-16)。稀な疾患であるため対象症例数は41〜71例と小規模であるが,いずれの結果も隣接臓器の機能温存を目指した集学的治療の有効性と有害事象に関する認容性を示したものである。さらに,臨床的完全寛解を示した症例の65〜78 %に病理組織学的完全寛解が確認された 14, 16)。しかし,これらの症例の再発率が低く予後が良好であったことから,術前照射により臨床的完全寛解が得られた症例に対して手術を行うことの利点が明らかでないとする意見もある。術前照射の臨床的効果が良好な症例に対して,手術を回避して根治的放射線治療へと方針を変更する個別化治療の可能性を示した結果とも解釈できる。しかし,術前照射で用いられた放射線治療の線量は47.6〜57.6 Gy と様々であり,スプリットを含む過分割照射と通常照射を組み合わせた方法が行われるなど分割方法や併用化学療法も一定していない。また,手術適応の判断基準が明確でなく,QOL の評価がなされていない問題点があり,病理組織学的完全寛解がどの程度予後を改善しているかも不明である 17)。さらに,腫瘍縮小が得られなかった症例で除臓術を行うと術後合併症のリスクが高くなるという欠点もある。現時点では局所進行外陰癌に対する術前照射の有効性を示す第Ⅲ相試験は存在せず 18),臓器機能温存を目指して術前照射を試みる場合も,その適応は慎重に判断する必要がある。

根治的放射線治療,術前・術後照射によらず,増感効果を期待した化学療法の同時併用が行われている。根治的放射線治療におけるCCRT による5 年全生存率は50~54 %である 19, 20)。併用化学療法のレジメンに関しては,5-FUを主体とし,マイトマイシンやプラチナ製剤を組み合わせたものが多い 14-16, 19-22)。最近の報告ではシスプラチン単剤(40 mg/m2 /週)が用いられることが多く,骨髄抑制が増強するものの治療完遂は可能であり,晩期放射線有害事象も許容範囲であるとされている 11, 14, 22)。併用可能な場合は,プラチナ製剤を基本とする化学療法の同時併用を考慮する。

一方,有害事象に関して,年齢中央値72 歳の高齢者を対象とし,5-FU 1, 000 mg/m2持続×4日,マイトマイシン10 mg/m2×1 回を2 コース併用したCCRT の有害事象を検討した後方視的研究では,Grade 3(CTC version 2.0)以上の有害事象が17 例中7 例に生じ,17 例中2 例の治療関連死が認められたことが報告されている 21)。これは現在までに報告されている中で,重篤な有害事象の発生率が最も高い結果である。その他,深部静脈血栓症,手術を要する小腸閉塞,大腸の狭窄などの高度な晩期放射線有害事象の発生も,少数ながら報告されている 20)。高齢者が多い外陰癌におけるCCRT では,有害事象に対する十分な注意が必要であることを示している。また,一般的に放射線治療の急性期有害事象として放射線皮膚炎があり,ほぼ全例で発生し,中には重篤化,感染の合併などで治療の中断や中止が必要なものがある 20)。放射線治療中の皮膚の保護や感染の予防を念頭に置いて管理する必要がある。

付記 リンパ節転移の被膜外浸潤

従来多くの臓器のがんについて,リンパ節転移の評価は単にその有無のみとされていた。近年,転移巣がリンパ節の被膜をこえて拡がる被膜外浸潤(extracapsular spread)を伴う転移の有無が予後に影響することが,いくつかの臓器のがんで明らかになってきており,外陰癌においても,被膜外浸潤がみられる場合にはⅢC 期に分類される。リンパ節は,その外周に線維性被膜があり,リンパ節の内部に転移巣が限局していれば被膜構造は保たれ,周囲の組織との境界は明瞭である。しかし,転移巣が被膜をこえて周囲の脂肪組織などに浸潤すると,組織学的に転移巣の辺縁の形状が不整になったり,線維芽細胞の増生を伴ったりすることで被膜外浸潤と判断できる。

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CQ8
化学療法の適応は?

推奨グレードC1
  1. 局所進行例に対しては術前化学療法も考慮される。
推奨グレードC1
  1. 遠隔転移のある進行・再発例に対して考慮される。

アルゴリズム(フローチャート1〜3) 参照

目的

外陰癌に対する化学療法の有用性について検討する。

解説

進行外陰癌の治療として放射線治療の有用性は示されているが,化学療法に関しては報告が少なく,あまり効果がないと考えられてきた。しかし,化学療法を術前補助療法として用いることにより,進行例を手術可能にすることが試みられている。また,遠隔転移のある進行例および再発例に対して化学療法を行うことにより,その治療効果が期待されている。

局所進行外陰癌で初回手術療法を行う場合には,骨盤除臓術(pelvic exenteration)などの拡大手術が必要な場合が多く,また皮膚欠損部位も広範囲に及び,著しくQOL を下げることとなる。そこで,進行外陰癌に対し術前化学療法を用い,拡大手術を回避する可能性が試みられてきた。これまでの報告ではEORTC などの欧州からのものが多く,局所進行外陰癌に対し,ブレオマイシン,メトトレキサート,ロムスチン,シスプラチン,5-FU,パクリタキセル,ビンクリスチンなどによる術前化学療法が試されてきた。これらの報告では化学療法の奏効率は60 %前後であり,手術完遂率も57〜90 %と良好であることが示されている 1-5)。しかし,いずれの報告も症例数が少なく,標準治療とすべきレジメンは定まっていない。術前化学療法は骨盤除臓術などの拡大手術を回避でき,予後に寄与できる可能性が示されているが,薬剤の選択などの問題点が残されている。

術前化学療法として施行された第Ⅱ相試験では,進行・再発例を対象に行われた化学療法に比べ奏効率が高い。一般に再発例では放射線治療の既往がある症例がほとんどであり,そのために進行・再発例の化学療法の奏効率が低下していることが推察される。これまで,シスプラチン単剤 6),ミトキサントロン 7),パクリタキセル毎週投与+カルボプラチン 8)では全て奏効率は0%,パクリタキセル単剤での奏効率は14 %9)と報告されている。比較的治療効果が良いものとして,1980 年に報告されたブレオマイシン単剤,あるいはマイトマイシンの併用では奏効率50 % 10),シスプラチン+ビノレルビンの併用療法では奏効率40 %と報告されている 11)。これまでの化学療法の奏効率は著しく高いものはなく,標準治療と呼べるべきものがない。しかし,遠隔転移のある進行例や放射線治療後の再発例には,化学療法以外に選択肢がない場合も多く,様々な薬剤が試みられているのが現状である 12)

外陰癌の術後補助療法は放射線治療を用いることが多いが,化学療法による術後補助療法の報告もある 13)。リンパ節転移のあった14 例の外陰癌の術後にシスプラチンを補助療法として使用し,再発率を低く抑えることができたとの報告がみられる。しかし,同様の報告は他になく,外陰癌の術後補助化学療法は標準治療とはなっていない。

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CQ9
治療後の経過観察は?

推奨グレードC1
  1. 治療後の経過観察の間隔は

    1〜2 年目:1〜3 カ月ごと

    3〜5 年目:6 カ月ごと

    6 年目以降:1 年ごと

    を目安とする。

推奨グレードC1
  1. 問診,視診,触診,細胞診や生検,胸部X 線検査,腫瘍マーカー,CT などを行い,再発だけでなく後遺症の発生についても観察する。

目的

再発と治療に伴う合併症に対処するための適切な経過観察の間隔と方法について検討する。

解説

経過観察の目的は,再発の早期発見と治療による予後の改善,治療により損なわれたQOL の維持・向上にある。しかし現時点では,治療後の経過観察による再発診断が外陰癌の予後改善に結び付くというエビデンスはない。また,外陰癌の治療後の経過観察の間隔や検査項目についても,信頼性の高い研究はなく統一された見解は得られていない。

国外のガイドラインを見ると,英国産婦人科学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists)では,1 年目は3 カ月ごと,2〜3 年目は6 カ月ごと,4 年目以降は12 カ月ごとの観察を推奨している 1)。米国National Cancer Institute(NCI)では経過観察に関しての推奨はない 2)。推奨の根拠としては,多数例の後方視的研究の結果に基づいている。261 例の扁平上皮癌を登録し,根治術後の定期的な経過観察(1〜2 年目:3 カ月ごと,3〜5 年目:6 カ月ごと,6 年目以降:12 カ月ごと)の有用性を検証した報告では,49 例の局所再発を認め,定期的な観察で診断した34 例の平均腫瘍径は2.1 cm(中央値1.6 cm,0.3〜8.0 cm),その他の15 例は平均3.1 cm(中央値3.0 cm,0.4〜7.0 cm)であった3)。定期的な経過観察はより小さい病巣で診断できたが,生存率には有意差を認めなかった。局所再発のうち27 例は生存したが,鼠径部の再発8 例と遠隔転移の再発8 例は経過観察の方法にかかわらず全例死亡している。再発時期や部位と予後を調べたその他の多数例の後方視的研究において,再発の55〜67 %は初回手術から2 年以内に発生している 4, 5)。再発を予測する因子としては,進行期や鼠径リンパ節転移の有無との関連性が高い 4-6)。初回治療時の鼠径リンパ節転移陽性例は,2 年以内の再発が多く,鼠径部や骨盤リンパ節の再発,遠隔転移が高頻度である。その一方で,初回治療時の鼠径リンパ節転移陰性例は再発率も低く,再発した場合も局所が多い 4)。局所再発のみの場合は局所切除術(wide local excision)によって半数以上は根治できるが,鼠径部再発や遠隔転移は極めて予後不良である。

再発の好発部位は局所あるいは鼠径リンパ節であるため,最も重要なのは視診と触診である。再発の疑いがある場合は細胞診や組織診を行う。そのほかに役立つ検査項目としては,胸部X線検査,腫瘍マーカー,CT,MRI,FDG-PET などが挙げられるが,どの検査をどの時期に行うかに関しては確立したものはない。問診で患者の症状を詳しく聞き,また症例ごとの再発リスクを考慮した上で判断する必要がある。再発は2 年以内に多いが,5 年以降もみられるので長期の経過観察が望ましい 6)

術後の合併症も高率である 7)。外陰の創部合併症は9〜58 %で,また8〜28 %の症例に頻尿や尿失禁が認められる。鼠径リンパ節郭清後の鼠径部の合併症の頻度は,感染21〜39 %,創部離開17〜39 %,蜂窩織炎21〜57 %,リンパ囊胞11〜40 %,リンパ浮腫14〜48 %と報告されている。リンパ浮腫の多くは下肢の腫脹が術後12 カ月以内に生じて慢性化し,肥満,感染,放射線治療の追加,術後の深部静脈血栓症などで増悪する。その他にも,外陰癌の術後には,精神的ストレス,性交時痛や性欲減退,頻尿や失禁など,精神的社会的な問題を生じやすい。これらの問題は患者のQOL を損ねるため,長期間の経過観察が必要である。

参考文献

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CQ10
再発に対して推奨される治療は?

推奨グレードC1
  1. 手術後に局所に限局した再発に対しては再切除が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 切除不能または周辺臓器に浸潤が及ぶ局所再発には,放射線が未照射であれば同時化学放射線療法(CCRT)が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 骨盤,遠隔転移,多発病巣を有する再発例には化学療法が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 効果的な治療が残されていない場合はbest supportive care(BSC)が考慮される。

アルゴリズム(フローチャート3) 参照

目的

再発治療に関する有用な治療法を検討する。

解説

再発治療に際しては,再発部位,前治療の内容,performance status(PS)を考慮して治療法を決定する必要がある 1)。イタリアの5 施設における502 例の外陰扁平上皮癌の後方視的研究では37 %が再発し,再発部位別の5年生存率は外陰60 %,鼠径・骨盤27 %,遠隔転移15 %,多発14 % と報告されている2)

局所に限局した再発に対しては,再切除が考慮される。再切除術が施行された102 例の広汎外陰切除術(radical vulvectomy)後の再発例に関する多施設後方視的研究によれば,56 %が無病生存し,5 年生存率は61 %で,再発時の鼠径リンパ節転移例は有意に予後不良であった 3)。リンパ節郭清が未施行の場合には,再発部位に応じて片側または両側の鼠径リンパ節郭清を同時に行い,再切除断端またはリンパ節転移が陽性であった場合は,放射線が未照射ならCCRT を追加する 1)。切除不能または周辺臓器にまで浸潤が及んでいる局所再発には,未照射であればCCRT が考慮される。切除不能または骨盤除臓術(pelvic exenteration)を要する未照射の術後局所再発外陰扁平上皮癌7 例に対してCCRT が施行され,CR 4 例,PR 3 例,2 年生存率は28 %と報告されている 4)。また,未照射の術後再発15 例に対してCCRT が施行され,8 例がCR で,2 年生存率は46 %と報告されている 5)

鼠径部再発の予後が非常に不良であることは,前方視的試験によっても確認されている。2 件の前方視的試験(GOG74,GOG88)の解析によれば,初回治療の外陰扁平上皮癌143 例中37 例が再発し,外陰部再発20 例の生存期間中央値は52.4 カ月であったのに対し,鼠径部再発12 例は9.4 カ月と有意に予後不良であった 6)。鼠径部再発においてリンパ節郭清,放射線照射が未施行の場合には,両側の鼠径リンパ節郭清を行い,放射線照射またはCCRT の追加が考慮される。外部照射後の場合には組織内照射が考慮されるが,合併症は高率である 1)。また,照射後の鼠径部再発に対する切除術は合併症が高率であり注意を要する。

骨盤,遠隔転移,多発病巣を有する再発例には化学療法が選択される。化学療法に関して,単剤でのシスプラチン,ブレオマイシン,ミトキサントロン,ソブゾキサンについては,いずれも有効性は示されていない。EORTC による手術・放射線治療の適応とならない進行・再発外陰扁平上皮癌の第Ⅱ相試験では,パクリタキセル(175 mg/m2)3 週毎投与が中央値4 サイクル施行された。その結果,29 例(局所進行癌4 例,局所/所属領域再発22 例,遠隔転移のみ3 例)での奏効率は14 %(CR 2 例,PR 2 例),観察期間の中央値24 カ月での無増悪生存期間,全生存期間の中央値はそれぞれ2.6 カ月,6.9 カ月,1 年生存率は31 % であった 7)。一方,多剤併用化学療法に関しては,広汎外陰切除術で切除不能な化学療法未施行の局所進行または再発外陰扁平上皮癌に対するブレオマイシン,メトトレキサート,およびロムスチン併用化学療法のEORTC による第Ⅱ相試験では,25 例(局所進行癌12 例,局所/所属領域再発13 例)中,奏効率は56 %(CR 8 %,PR 48 %,再発例での奏効率54 %),観察期間の中央値8 カ月での無増悪生存期間,全生存期間の中央値はそれぞれ4.8 カ月,7.8 カ月,1 年生存率は32 % であった 8)。奏効率は高いが,放射線未治療例を対象としていることによる結果とも考えられている。また,化学療法未施行の再発16 例(局所再発9 例,鼠径部再発7 例)に対してシスプラチンおよびビノレルビン併用化学療法が施行された第Ⅱ相試験では,奏効率40 %(CR 27 %,PR 13 %),無増悪生存期間,全生存期間の中央値はそれぞれ10 カ月,19 カ月と報告されている 9)。再発外陰癌の化学療法は報告が少なく,第Ⅲ相試験も存在せず,標準的なレジメンは確立していないが,現状では他に有効な方法がない場合は考慮してよい治療法である。

外陰癌の再発においては,高齢者が多く,有効な治療法も多くないことから,症状緩和とQOL 向上を高めることを目的に,症状緩和のための放射線照射を含めたBSC を早くから導入することが考慮される 10)

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腟癌

総説

腟癌は高齢者に多く,ほとんどが扁平上皮癌であることから,放射線治療が選択されることの多い疾患であり,近年は子宮頸癌に準じて同時化学放射線療法(concurrent chemoradiotherapy;CCRT)も施行されている。腟癌の発生部位は,最も多いのが腟の上部1/3(56 %),次いで下部1/3(31 %),中部1/3(13 %)である 1)。腟の上部2/3 までに局在する腫瘍のリンパ経路は主に骨盤リンパ節に流入し,腟の下部1/3までは鼠径リンパ節に流入すると考えられている。したがって,発生部位や範囲により転移経路が異なることに留意して,原発巣に対する治療と所属リンパ節に対する治療を計画しなければならない 2)

原発巣の部位や範囲によっては手術療法が選択されることもあり,この際も原発巣の摘出と同時にその部位に対応する所属リンパ節の摘出を考慮する必要がある。

進行・再発例に対しては化学療法が行われることもあるが,症例数が少ないことからその効果について十分なエビデンスはなく,子宮頸癌に準じて行われているのが現状である。

病理組織型

腟から発生する癌の多くは扁平上皮癌であり,組織亜型として角化型,非角化型,類基底型,疣状型,湿疣型がある。腟扁平上皮癌の8割程度からヒトパピローマウイルス(human papillomavirus;HPV)が検出され,特に非角化型,類基底型,湿疣型からHPV が検出される頻度が高い 3)

腟上皮内腫瘍(vaginal intraepithelial noeplasia;VAIN)は異型重層扁平上皮の増殖を示すが間質浸潤をきたしていない病変であり,子宮頸部上皮内腫瘍(cervical intraepithelial neoplasia;CIN)と同様に異型の程度によってVAIN 1〜VAIN 3 の3 段階に分類されてきた。VAIN のほとんどがHPV 感染によるものである 4)。近年,HPV によるVAIN も外陰上皮内腫瘍(vulvar intraepithelial neoplasia;VIN)と同様にlow grade squamous intraepithelial lesion(LSIL)とhigh grade intraepithelial lesion(HSIL)の2 つに分類することが提唱され 5),2014 年に発行されたWHO 分類(第4 版)でも同様の改訂が行われた 6)。この分類ではLSIL はVAIN 1 に,HSIL はVAIN 2, 3 に相当する(参照)。VAINの悪性化の潜在性に関しては,CIN やVIN ほどには解明されていない(CQ11)。

腟に発生する腺癌は稀であるが,海外では胎児期にdiethylstilbestrol(DES)などの合成非ステロイド系エストロゲン製剤に曝露された女性の若年時に発症した多くの明細胞腺癌が報告されている 7)。DES 曝露を受けていない女性でも腟に発生する腺癌の多くは明細胞腺癌であり,泌尿生殖器系の形態異常などに伴う発生異常との関与が推察される症例もある。腟腺癌の発生母地としては,腟adenosis や子宮内膜症が挙げられる。

放射線治療

限局したVAIN や疣状癌,卵巣機能温存を望む若年者を除いた腟癌に対しては,隣接臓器の機能温存が可能な放射線治療が第一選択となる(CQ12)。しかし,稀な腫瘍であるために治療法に関するランダム化比較試験はなく,単施設からの後方視的研究が認められるのみである。また,多くの報告は対象の治療年代が長期にわたっており,均一な診断や治療法に基づいた成績ではない。共通している結果は,有意な予後因子が臨床病期と腫瘍サイズであり 8-18),主な再発パターンが局所再発である 8, 10)。腟長軸方向の浸潤の広さが局所再発に関する予後因子とする報告も多い 8, 14, 16-18)。放射線治療による5年骨盤内制御率は,Ⅰ期80〜90 %,Ⅱ期50〜70 %,Ⅲ期50〜60 %,Ⅳ期30 % 8-10, 19),5 年疾患特異的生存率はⅠ期80〜90 %,Ⅱ期70〜8 0%,Ⅲ期50〜60 %,Ⅳ期10〜20 % 9, 10, 13, 19),5 年全生存率はⅠ期70〜80 %,Ⅱ期50〜70 %,Ⅲ期30〜50 %,Ⅳ期0〜20 % 13, 20)である。再発は5 年以内に骨盤内に生じることが多い。時間的空間的に多中心性発生をきたすことの多い腟癌では,治療後5 年以降の長期生存例において晩期再発とされているものの多くが,再発というよりも新しい病変である可能性が高いとの報告もある 8)。腟粘膜・外陰の潰瘍,腟狭窄,直腸狭窄,直腸腟瘻や膀胱腟瘻といった高度な晩期放射線有害事象の発生率は5 年間で約5〜20 %と報告されている 8, 10, 13, 14, 16, 17, 19)

放射線治療の方法は時代とともに変遷してきた。密封小線源治療では低線量率照射から高線量率照射となり,最近はCT やMRI を利用した3 次元放射線治療計画に基づき正確な線量評価を可能とする画像誘導密封小線源治療(image-guided brachytherapy;IGBT)が普及しつつある 21, 22)。外部照射でも3次元原体照射(three-dimensional conformal radiation therapy;3 D-CRT)が標準的となり,さらに線量集中性を向上させた強度変調放射線治療(intensity modulated radiation therapy;IMRT)を行う施設も増えている 23)。局所制御が不良とされる4 cm 以上の腫瘍に対してもIGBT やIMRT を用いて,より適正な線量投与を行うことで治療成績向上が期待できる。

CCRT の有効性や安全性に関しても,少数例を対象とした後方視的研究の報告しかないが 15, 24, 25),発生部位,病因や病理組織学的類似性から,子宮頸癌に関する臨床試験結果を腟癌治療の指標にすることに相応の妥当性があると考える。従来の放射線単独治療では成績が不良なⅢ・Ⅳ期癌では,全身状態や臓器機能が基準を満たせば,プラチナ製剤を基本としたCCRT を行うことを考慮すべきである。

手術療法

腟癌の治療は放射線治療が原則であるが,病巣の局在と範囲に応じて手術療法が選択されることがある(CQ13)。特に,腟の上部1/3 に発生した腟癌は,子宮摘出を腟に延長する手術療法の良い選択対象となる 26)。また,腟に広く上皮内腫瘍を伴う場合は全腟壁切除術(total vaginectomy)が選択される場合もある。さらに,転移のない局所進行腟癌で厳選された症例に対して骨盤除臓術(pelvic exenteration)が行われることもある 27)

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CQ11
腟上皮内腫瘍(VAIN)に対して推奨される治療は?

推奨グレードA
  1. LSIL に対しては経過観察を行う。
推奨グレードC1
  1. HSIL には,個々の症例に応じ,外科的治療として局所,部分もしくは全腟壁切除術(total vaginectomy),保存的治療としてレーザー蒸散術(laser vaporization)が考慮される。
推奨グレードD
  1. Loop electrosurgical excision procedure(LEEP)は,膀胱損傷や直腸損傷のリスクがあり奨められない。

アルゴリズム(フローチャート4) 参照

目的

VAIN に対する治療法について検討する。

解説

VAIN に関しては,これまでWHO 分類2003 年(第3 版)のVAIN 1 ~VAIN 3 の3 段階の分類に従って,数多くの報告がされてきている。しかし,新しいWHO 分類2014年(第4 版)では,総説の「病理組織型」(参照)に示されるようにVAIN のほとんどがHPV 感染によるものであることから,VAIN 1 に相当するLSIL,VAIN 2 とVAIN 3 に相当するHSIL の2 つに分類されるようになってきている。VAIN の発生頻度は,同じHPV 感染が起因するCIN に比較してその1/100 程度と低い 1)。VAIN をきたす症例においては,HPV感染症の一環としてVIN やCIN の合併を有することが多く 2, 3),human immunodeficiency virus(HIV)などの免疫不全疾患,移植による免疫抑制剤やステロイド剤の長期使用症例などにみられる 4)。さらには,VAIN 症例はCIN や子宮頸癌による子宮摘出術あるいは放射線治療の既往を有することが多い 1, 5-8)。また,VAIN もVIN と同様に多巣性あるいは広範囲に病巣が発生することがあり,治療前に腟全体の十分な診査が必要である。ここでは,これまで報告されている多くの論文に準じて,旧WHO 分類のVAIN 1~VAIN 3 を参考としながら述べる。

VAIN に対する治療介入の後方視的検討では,VAIN 1 で30 %,VAIN 2 で77 %,VAIN 3で93 %に治療が施行されており 9),VAIN 1 であるLSIL では経過観察のみで約半数の病巣が自然消退していることから,積極的な治療はVAIN 2 またはVAIN 3 であるHSIL から施行されることが多い 5)。このHSIL では12〜13 %に潜伏癌が存在することが報告されており 5, 10),浸潤癌の存在が疑わしい場合には外科的切除が考慮される。VAIN の8 割以上は腟の上部1/3 に発生していることから 6, 10),同部の部分腟壁切除術(partial vaginectomy)例が多く報告されている 5, 10)。病巣の範囲や部位により,局所切除術や全腟壁切除術(total vaginectomy)が施行されている 6, 8, 11)。また,経腟,開腹,腹腔鏡下など異なるアプローチがあり,子宮摘出術とともに行う場合とそうでない場合がある 8, 12)。腟の解剖学的な構造上,外科的切除による膀胱・直腸損傷や術後の瘻孔形成といった合併症の報告がみられる 11, 13)。さらに,VAIN 症例で子宮摘出術や放射線治療の既往を有することもあり,これが外科的切除を難渋なものとし,治療法の選択には個々の症例に応じた対応をすべきである。

十分な診査によって浸潤癌の存在を否定できる場合においては,より保存的な治療としてレーザー蒸散術(laser vaporization)が最も広く施行されている 13-16)。しかし,再燃や再発の頻度は高く,再治療や外科的切除が必要となることが多いため継続的な観察が必要である 8, 9)。LEEPを用いた報告があるが 17),膀胱・直腸損傷のリスクが高く推奨されない 18)。さらに,治療抵抗性の症例においては,放射線腔内照射 19, 20)や5-FU 局所投与 21)も報告されている。外科的切除と同様に,膀胱・直腸損傷/障害のリスクを少なからず有している。

VAIN は症例が少ない上に,免疫の低下する基礎疾患を有したり,VIN やCIN との合併,さらには子宮摘出術や放射線治療の既往を有することが多く,ランダム化比較試験などエビデンスを求める臨床試験の設定が困難である。VAIN の管理においては,症例ごとに個別に対応し,長期の経過観察を必要とする。

参考文献

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CQ12
放射線治療の適応と方法は?

推奨グレードC1
  1. Ⅰ期で腫瘍の厚みが5 mm 以下の腟癌には,密封小線源治療または外部照射+密封小線源治療が考慮される。
推奨グレードC1
  1. Ⅰ期で腫瘍の厚みが5 mm をこえるかⅡ〜ⅣA 期の腟癌には,外部照射+密封小線源治療または外部照射が考慮される。
推奨グレードC1
  1. プラチナ製剤単剤または同剤を含む化学療法の同時併用が考慮される。

アルゴリズム(フローチャート4) 参照

目的

腟癌に対する放射線治療の適応と方法について検討する。

解説

腟癌に対する放射線治療においては,密封小線源治療,外部照射,あるいは両者の併用による治療が病巣の状況に応じて行われる。

密封小線源治療について,日本放射線腫瘍学会のガイドラインによると,Ⅰ期で腫瘍の厚みが5 mm 以下の場合は腔内照射単独でよいとされている 1, 2)。しかし,現実には厚さ5 mm 以下の判断は難しく,Ⅰ期全体に対して密封小線源治療と外部照射を推奨する意見もあり 3),外部照射との併用は許容される。厚さが5 mm をこえる腟癌では外部照射に密封小線源治療を併用する。外部照射を先行し,線量が30〜40 Gy になった時点で,残存腫瘍の境界が明瞭となり腟全周の50〜60 %以下の浸潤にとどまり傍腟結合織への広範囲な浸潤がなければ,密封小線源治療により線量を追加する 3)。病巣が腟円蓋に限局する場合や腫瘍の厚みが5 mm 以下であればシリンダーやオボイドアプリケータを用いた腔内照射を行うが,American Brachytherapy Society(ABS)から出された腟癌の組織内照射に関するコンセンサスガイドラインによると,腫瘍の厚みが5 mm をこえる場合は組織内照射を検討すべきとされている 4)。組織内照射は手技が困難であるため,その適用に関しては施設ごとに判断される。かつて,密封小線源治療では低線量率照射が行われていたが,現在ではほとんどの施設で高線量率照射に置き換わっている。高線量率照射を用いた腟癌に対する放射線治療に関する後方視的研究によると,過去の低線量率照射と比較して治療成績,再発形式や有害事象は同等である 5-9)

密封小線源治療における線量評価点,分割法や照射線量に関し,エビデンスに基づき推奨される方法はないが,腟粘膜全体を臨床標的体積として1 回線量4〜7 Gy で計3〜6 回照射されることが多い 1, 4)。重要臓器が隣接する腟癌における密封小線源治療では,線源に近接する重要臓器の過線量が壊死や瘻孔形成など高度な晩期放射線有害事象につながる危険性があるため,慎重な放射線治療計画により正常臓器の被曝線量を正確に把握した上で病巣に適切な線量を照射する必要がある。実施可能な施設では,CT やMRI を利用した3 次元放射線治療計画に基づいたIGBT を行うことが推奨される。

外部照射では,Ⅰ期であっても腔内照射単独で治療した場合は骨盤内再発をきたす危険性がある(再発率20〜33 %) 3, 10)。粘膜下浸潤の過小評価に注意し,腫瘍の厚みが5 mm をこえるか,5 mm 未満でも傍腟結合織浸潤の可能性がある場合はⅠ期であっても腔内照射に外部照射を併用する必要がある。原発巣が腟の上部2/3 の場合は閉鎖リンパ節,内・外腸骨リンパ節,総腸骨リンパ節,仙骨リンパ節領域を,原発巣が腟の下部1/3 の場合は鼠径部を臨床標的体積に含める3, 11)。腟後壁に浸潤がある場合は傍直腸リンパ節領域を,腟入口部に浸潤している場合は外陰部も含める必要がある。30〜40 Gy で中央遮蔽を入れ,45〜50 Gy まで照射する 3)。中央遮蔽後は原発巣に対し密封小線源治療による線量追加を行う。深部に浸潤した腫瘍でその境界が不明瞭な症例,先行する外部照射による腫瘍縮小が十分でなく密封小線源治療により腫瘍に適切な線量を追加できないと判断される場合,または密封小線源治療を施行できない施設では外部照射単独とし,臨床的病巣に対しては65〜70 Gy まで照射する 11)。3 D-CRT が一般的であるが 12),鼠径部を含める必要がある場合はIMRT の適用も検討する。

近年では,局所進行腟癌に対する放射線治療は,子宮頸癌と同様にCCRT が行われている。放射線単独治療後の再発の多くが骨盤内に生じており,全例の5 年骨盤内再発率は25 %をこえる報告が多い 10, 13-16)。局所進行腟癌の腫瘍制御率を向上させるためにシスプラチンや5-FU を用いたCCRT の有効性を検討した報告が認められるが,いずれも単施設からの少数例を対象とした後方視的研究のみである 3, 17-19)。稀な疾患であるため,ランダム化比較試験で化学療法併用の有効性を検証することは困難であるが,発生部位,病因や病理組織学的類似性から,子宮頸癌に関する臨床試験の結果を腟癌治療の指標にすることには妥当性があると判断される。Ⅲ・ⅣA 期や4 cm をこえる腫瘍,リンパ節転移陽性例で,全身状態が良く臓器機能が保たれている場合は積極的に化学療法の同時併用を考慮すべきである 3, 15)。米国の医療実態調査研究でも1999 年以後シスプラチンを主体としたCCRT が増加している 20)。しかし,子宮頸癌より患者の年齢層が高い腟癌では,有害事象に対する十分な注意が必要である 17)

参考文献

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CQ13
手術療法の適応と方法は?

推奨グレードC1
  1. 臨床進行期Ⅰ・Ⅱ期で腟の上部1/3 に局在している場合には手術療法が考慮される。
推奨グレードC1
  1. 手術療法では,広汎子宮全摘出術または準広汎子宮全摘出術+骨盤リンパ節郭清に加え,十分な切除マージンを確保した腟摘出術を行うことが考慮される。
推奨グレードC1
  1. 臨床進行期ⅣA 期では骨盤除臓術(pelvic exenteration)も考慮される。

アルゴリズム(フローチャート4) 参照

目的

腟癌に対する手術療法に関し,その適応と方法について検討する。

解説

腟癌は腟の上部1/3 に局在するものが56 %であり,その半数が腟後壁に発生する。腟の中部および腟の下部1/3 に及ぶ腫瘍では,完全に摘出する場合には骨盤除臓術(pelvic exenteration)や外陰切除術が必要となる可能性が高く,それはQOL を著しく低下させるため,浸潤癌では放射線治療が選択される傾向にある。一方,腟の上部に局在するⅠ・Ⅱ期の腫瘍では,子宮頸癌と同様に広汎または準広汎子宮全摘出術に加え,十分な切除マージンを確保した腟摘出術が行われることが多い。

単施設での原発腟癌100 例の後方視的検討では,臨床進行期Ⅰ・Ⅱ期で腟の上部1/3 に腫瘍が局在する場合には,手術療法が放射線治療単独より予後が良いことが報告されている 1)。また本邦の報告では,51 例の腟癌を解析し,同様の傾向が示されている 2)。これらの報告は,Ⅰ・Ⅱ期で腟の上部1/3 に腫瘍がとどまる場合であり,腟の上部1/3 をこえる大きな腫瘍の場合には放射線治療が選択されている。しかし,腟の下部に局在する小さな腟癌では,手術療法が考慮される場合もある。また,米国National Cancer Database での4,885 例の原発腟癌の解析では,手術療法と放射線治療の5 年生存率はそれぞれⅠ期で90 %と63 %,Ⅱ期で70 %と57 %であり,放射線治療に比べて手術療法の方が良い傾向が示されている 3)。この差について,年齢や健康状態などのその他の因子による影響は不明であると述べられている。さらに,原発腟癌50 例以上を対象とし,1980〜2000 年に発表された21 論文の解析を行った報告において,症例は計6,138 例で,手術療法と放射線治療の5 年生存率はそれぞれⅠ期で77 %と68 %,Ⅱ期で52 %と48 %であり,手術療法の方が良い傾向が示された 4)

腟癌の組織型はその79〜85 %が扁平上皮癌で,6〜14 %が腺癌であり,扁平上皮癌が大多数を占める 3, 5)。組織型別での治療法の選択は,Ⅰ・Ⅱ期の腺癌,特に明細胞腺癌の場合には放射線治療に対する感受性も低いと考えられ,手術療法が推奨されている 5, 6)

手術療法としては,十分な切除マージンを確保して腟壁を摘出する腟摘出術を広汎子宮全摘出術に加え,さらに,骨盤リンパ節郭清を行うのが一般的である。腟の上部2/3 までに局在する腫瘍のリンパ経路は骨盤リンパ節への経路であり,腟の下部1/3 に局在する腫瘍のリンパ経路は骨盤リンパ節だけではなく,鼠径リンパ節へも流入するので,腟の下部1/3 に存在する腫瘍の根治術の際には,鼠径リンパ節郭清も併せて行われる。術後,断端陽性やリンパ節転移ありなどのリスク因子がある場合には,補助療法として放射線治療が推奨される 2, 6, 7)

子宮全摘出術後の腟癌では,腫瘍が腟壁に局在しているものは手術療法の適応と考えられる。手術療法としては,上皮内癌の場合には部分的な腟摘出術が行われる。一方,腟の上部1/3に局在した浸潤癌では,傍腟結合織を含めた腟摘出術に加えて骨盤リンパ節郭清が推奨される 6)

ⅣA 期症例で直腸・膀胱浸潤や直腸腟瘻・膀胱腟瘻が存在する場合,または放射線治療後の局所再発例では,骨盤除臓術などの拡大手術も考慮される 5, 6)。米国National Cancer Database での報告では,Ⅲ・Ⅳ期症例の治療法別の5 年生存率は,手術療法のみ(21 例)47 %,放射線治療のみ(144 例)35 %,手術療法+放射線治療(36 例)60 %で,手術療法が行われたものが良い傾向が示されている 3)。しかし,Ⅲ期症例で腫瘍が骨盤壁に達している場合には手術療法は困難であり,より浸潤の強い予後の悪い症例では放射線治療が行われている可能性があり,手術が可能な症例は予後が良いというバイアスがかかっていることが推察される。

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CQ14
治療後の経過観察は?

推奨グレードC1
  1. 治療後の経過観察の間隔は

    1〜2 年目:1〜3 カ月ごと

    3〜5 年目:6 カ月ごと

    6 年目以降:1 年ごと

    を目安とする。

推奨グレードC1
  1. 問診,視診,触診,細胞診や生検,胸部X線検査,腫瘍マーカー,CT などを行う。

目的

再発と治療に伴う合併症に対処するための適切な経過観察の間隔と方法について検討する。

解説

腟癌の治療後の経過観察による再発診断が予後改善に結び付くというエビデンスはない。経過観察の間隔や検査方法についての信頼性の高い研究もなく,統一された見解は得られていない。

国外のガイドラインを見ても,米国National Cancer Institute(NCI)のガイドラインにおいては経過観察の間隔の推奨は記載されておらず,また細胞診や画像検査も,理学所見で再発を疑う場合や患者の自覚症状があるときに実施するべきとされている 1)。米国放射線科医学会American College of Radiology(ACR)のACR Appropriateness Criteria では,1〜2 年目は3 カ月ごと,3 年目以降はさらに間隔をあけた観察を推奨しているが,その根拠は示されていない 2)。国外の多数例の後方視的研究を見ると,腟癌の再発の70〜80 %は2 年以内に発生し,3 年目以降は再発の頻度は減少するが,5 年をこえても再発が認められている 3, 4)。再発と最も強く相関するのは進行期であるが 5, 6),進行期にかかわらず局所が再発の好発部位である 3-6)。リンパ節の再発も多いが,腟上部の腟癌は骨盤リンパ節に,腟の下部1/3 の病巣では鼠径リンパ節にも転移しやすい 3)。301 例の腟癌に放射線治療を施行した報告を見てみると,再発の部位は局所再発が69 例(23 %),骨盤リンパ節再発21 例(7 %),鼠径リンパ節再発12 例(4 %),遠隔転移44 例(15 %)であり,44 例51 カ所の遠隔転移部位の内訳は,肺25,傍大動脈リンパ節9,肝8,骨5,腹膜3,脳1 と報告されている。再発後の予後は極めて不良で,局所再発のみの場合でも5 年生存率は20 %,リンパ節や遠隔転移を生じた場合は4 % で,再発後の根治は困難である 3)

治療後の経過観察の診察において重要なのは問診,視診と触診である。局所や表在リンパ節に再発の疑いがある場合は細胞診や組織診で確認する。そのほかに再発の発見に役立つ検査項目としては,胸部X線検査,腫瘍マーカー,CT,MRI,FDG-PET などが挙げられるが,どの検査をどの時期に行うかに関しては確立したものはない。

現在の治療の第一選択である放射線治療の有害事象は長期にわたって発生する。放射線治療後のGrade 3〜4 の有害事象の発生頻度は13〜17 %と報告され,治療から10 年をこえてもみられる 3, 5)。頻度の高い有害事象としては,放射線性直腸炎,イレウス,出血性膀胱炎,直腸腟瘻,膀胱腟瘻,消化管狭窄,尿道狭窄などである 3, 5)。このような有害事象の発生は患者のQOL を大きく損ねるため,その監視のためにも長期間の経過観察が必要である。

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その他の外陰がん・腟がん

総説

外陰に発生する扁平上皮癌以外の悪性疾患として,パジェット病およびそれに伴う浸潤癌,悪性黒色腫,そしてバルトリン腺より発生する癌,基底細胞癌などの皮膚に発生する癌,肉腫がある。腟に発生する扁平上皮癌以外の悪性疾患としては,腺癌,悪性黒色腫,肉腫がある。パジェット病と悪性黒色腫は基本的に皮膚に発生することから,一般的な治療法は皮膚科領域において既に詳細な治療ガイドラインが作成されている 1)。しかし,この2つの疾患は,外陰,腟に発生する病変として婦人科医が遭遇することも比較的多く,外陰,腟に特有の配慮も必要である(CQ15CQ16)。外陰,腟に発生するその他の稀な腫瘍に対する治療法は,症例が少なく確立したものではない。それぞれの腫瘍の特性や状況に応じて個別に対応する必要がある。

病理組織型

外陰パジェット病は,広義には表皮内に扁平上皮やメラノサイト以外の大型異型細胞が増殖する病変をさす病名として用いられているが,外陰の皮膚を原発とするものと直腸や肛門管,尿路,子宮頸部など周囲の臓器に発生した癌が外陰の表皮内に進展している二次性のものに分けられ,原発性のパジェット病はさらに,表皮内から発生したものと,皮膚付属器やバルトリン腺に発生した癌(下床癌)が表皮下に存在するものに分けられる 2)。二次性パジェット病では外陰局所の治療だけではなく原発臓器に対する治療も考える必要があるため,原発性と二次性の鑑別は重要である。組織学的には周囲の表皮細胞に比して大型で,明調な胞体を有する細胞が主として上皮内で孤在性ないし胞巣状増殖を示し,時に管腔形成や印環細胞の出現をみることもある。原発性と二次性の鑑別には臨床的な検索の他に,原発性パジェット病の腫瘍細胞はcytokeratin(CK)7 やGCDFP-15 が陽性で,CK20 は一般に陰性であるのに対し,直腸および肛門管癌の細胞はCK7 陰性,CK20 陽性,GCDFP-15 陰性であり, 尿路上皮癌の細胞はCK7 陽性,CK20 陽性,GCDFP-15 陰性であることが鑑別の補助となる 3, 4)

悪性黒色腫はメラノサイトの増殖よりなる悪性腫瘍である。外陰,腟に発生する悪性黒色腫は,組織学的に粘膜黒子型,表層拡大型,結節型の3型に大別される。外陰では粘膜黒子型と表層拡大型が多いが,腟では結節型が多い 5, 6)。外陰の病変で肉眼的に黒色にみえる腫瘍の中には悪性黒色腫以外の腫瘍もあること,メラニン含有量の少ない悪性黒色腫も存在することから,診断には組織学的な検索が必要である。ヘマトキシリン-エオジン(HE)染色標本での診断が困難な場合には,免疫染色でS-100 蛋白,HMB-45,Melan-A などの陽性を確認することが診断の補助となる。病期分類は皮膚の悪性黒色腫に準じて行われ,浸潤の有無,tumor thicknessと潰瘍の有無を組み合わせて決定される。Tumor thickness は,腫瘍の厚さを表皮顆粒細胞層の最上部から浸潤の最深部までの実測値で記載する 7)図2参照)。

手術療法
パジェット病

外陰パジェット病には通常の非浸潤型以外に,パジェット細胞が真皮から皮下組織に浸潤する型,表皮内のパジェット病の皮下に汗腺,バルトリン腺由来と考えられる浸潤腺癌が存在する型,外陰にみられるパジェット病は二次性で直腸癌などの原発癌が別に併存する型があることをよく周知して治療を行う必要がある(CQ15)。

浸潤癌のない外陰パジェット病の治療としては,切除範囲を慎重に検討した上での局所切除術(wide local excision)が第一選択となる。切除後の局所再発率は32〜37 %と高率であるが 8, 9),その理由としては,多中心性に病巣が存在する傾向があること,肉眼的には正常にみえる部位に病巣が存在する場合があること,外陰の生理的色素沈着や湿疹化や炎症により腫瘍の境界がわかりにくいこと,などが挙げられる。再発率は高く,再治療を要する場合もあるが,上皮内病変は緩徐に推移しその予後は極めて良好である 8-11)。術前に病巣周囲の正常にみえる部分を生検すること(マッピング生検:mapping biopsy)や 12),術中に凍結切片による迅速病理組織学的検査を行うことで 13, 14),切除断端に病巣のないことを確認すべきとされているが,必ずしも有用でないとの報告もある 15, 16)

浸潤癌を伴う場合は,通常の浸潤性外陰癌に準じた術式で手術を行う。多数例の浸潤性乳房外パジェット病のコホート研究の報告によると,女性の浸潤性の乳房外パジェット病の部位として外陰が82 %と最も多い 17)。1,439 例の浸潤性の乳房外パジェット病の疾患特異的5年生存率は,局所限局病巣は95 %,所属領域進展病巣は85 %,遠隔転移では53 %であった。手術切除群は非手術切除群に比べて有意に予後良好と報告されている。

悪性黒色腫

外陰・腟の悪性黒色腫は粘膜型で,悪性黒色腫の98 %以上を占める表皮型と区別される(参照)。表皮型では臨床的特徴と病理組織学的特徴をもとに外科的切除や薬物治療が行われてきた。外陰・腟の悪性黒色腫でも,解剖学的特性・術後QOL の面から切除範囲の制限があるものの,治療の原則は可能な限りの外科的切除である。また,薬物療法についても表皮型に準じて行われているのが現状である(CQ16)。

外陰悪性黒色腫では一般的には2 cm 以上の正常部分をつけた切除が必要であるが,1 mm 以下の浸潤の腫瘍では1 cm 以上で十分とも報告されている 18-20)。したがって,必ずしも広汎外陰切除術(radical vulvectomy)を行う必要はなく,扁平上皮癌と同様に根治的外陰部分切除術(radical local excision)による縮小手術も可能である。ただし,深さは皮下脂肪組織を筋膜に至るまで切除すべきとされている。その一方,広い範囲の拡がりを有する場合は,十分な切除が可能なより広汎な術式を選択するべきとされる。外陰悪性黒色腫においても鼠径リンパ節転移が有力な予後因子であることは間違いなく,転移を確認するにはリンパ節郭清(生検)が必要である。しかし,この手技に治療的意義があるか否かについては明らかでない 21)。近年,外陰・腟の悪性黒色腫においてもセンチネルリンパ節同定による郭清の省略が試みられている。陰性的中率は85 %以上とされているが,未だ研究的段階の手技であり,この手技に熟練したチームでの施行が強調されている 22, 23)

腟悪性黒色腫は診断された時点で進行している症例が多く,予後は極めて不良である。手術的治療として腟全摘出術,骨盤除臓術(pelvic exenteration),鼠径・骨盤リンパ節郭清などの拡大手術が行われてきたが,その評価は一定でない 24, 25)。浸潤が浅く小さな限局性の症例では正常部分を十分につけた局所切除術を行い,必要に応じて術後治療を加えることで良好な結果が得られる可能性も報告されている 26)

その他の外陰がん

その他の外陰がんについても手術的治療を選択することは多いが,その臨床的特徴を鑑みた上で手技を決定する必要がある。例えばバルトリン腺より発生する腫瘍は一般的な外陰がんに比較し深部に浸潤する傾向があり,根治的手術を行うにはより深部に拡大した手術が必要であるとされている 27, 28)。病巣の切除断端陽性である率は高く,放射線治療を術後または術前に併用する治療も報告されているが,予後は不良である 28, 29)。また,基底細胞癌は転移をきたすことは稀であり局所切除術で十分とされているが,局所再発率は10〜22 %と報告されており注意が必要である 30)

放射線治療

外陰パジェット病では,高齢や内科的合併症による手術不能例,広汎な病巣進展による手術非適応例,術後再発に対して放射線治療の適応がある。その有効性に関する報告は少数例の後方視的研究か症例報告のみであるが,その中で最多の外陰12 例を含む外性器パジェット病22 例を対象とした放射線治療成績が本邦から報告されている。根治的放射線治療の10 例,術後照射の8 例,術後再発の4 例をまとめた治療成績は,5 年局所制御率が84 %,疾患特異的生存率が73 %,全生存率が53 %で,高度な有害事象は生じていない 31)

悪性黒色腫は放射線感受性が低く,根治的放射線治療が第一選択となることはほとんどないが,通常の放射線治療より生物学的効果の高い重粒子線治療が婦人科領域の悪性黒色腫に対し試験的に行われ,その有効性が報告されている 32)。術後補助療法としては,再発の危険性が高いリンパ節転移に対する術後照射がリンパ節領域制御率を改善させることが示されている 33, 34)。しかし,生命予後改善への寄与は証明されておらず,晩期放射線有害事象が増加する問題点が指摘されており,その適応に関しては症例ごとに判断する必要がある。

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CQ15
原発性の外陰パジェット病に対して推奨される治療は?

推奨グレードB
  1. 浸潤癌を有さない上皮内病変は,十分な切除マージンを確保した局所切除術(wide local excision)が奨められる。
推奨グレードC1
  1. 肉眼的境界が不明瞭な病変ではマッピング生検(mapping biopsy)を考慮する。
推奨グレードB
  1. 浸潤癌が共存する病変では,通常の浸潤外陰癌に準じた術式が奨められる。
推奨グレードC1
  1. 手術不能例,術後再発例に対しては放射線治療が考慮される。

アルゴリズム(フローチャート5) 参照

目的

原発性の外陰パジェット病に対する治療法を検討する。

解説

浸潤癌が共存しない上皮内の外陰パジェット病の治療としては,切除範囲を慎重に検討した上での局所切除術(wide local excision)が推奨される。切除後の局所再発率は32〜37 %と高率であるが,上皮内のパジェット病は緩徐に推移し,その予後は極めて良好である 1, 2)

外陰パジェット病を完全切除するために必要な切除範囲(切除マージン)に関する信頼性の高いエビデンスはない。『皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン』の乳房外パジェット病においては,肉眼的に境界明瞭な病巣や,マッピング生検(mapping biopsy)で陰性と判定された部位では1 cm 程度のマージンでの切除,肉眼的に境界不明瞭な部位は3 cm 程度のマージンでの切除を推奨している 3)。その根拠としては,乳房外パジェット病に対してのマッピング生検や,Mohs 手術(術中に全ての切除断端を凍結切片で確認しながら施行する手術)を施行したデータにおいて,乳房外パジェット病の切除マージンは3 cm 以上が必要とされたこと,一方で肉眼的に正常皮膚との境界明瞭な病変を1 cm のマージンで切除した46 例の検討では,肉眼的境界と組織学的境界の誤差は大きくないことが報告されたことに基づいている 4, 5)。外陰パジェット病において,術中迅速病理組織学的診断による切除範囲の決定を33 例に行った報告では術後の断端陽性率は44 %で,行わなかった場合は56 %であった 2)。また,30 例の外陰パジェット病における報告では,肉眼的に切除範囲を決定した9 例の断端陽性率は67 %であったが,マッピング生検や術中迅速病理検査で切除範囲を決定した18例では断端陽性率は39 %であった 6)。また,本邦の単施設の後方視的研究では,マッピング生検で陰性となるように切除マージンを決定した18例では,術後の病理組織学的診断においても断端陰性で再発を認めなかった 7)。マッピング生検や術中迅速病理検査を用いると断端陽性の頻度は減少する。一方で,断端陽性例の再発率は31〜70 %であるが,断端陰性例でも18〜38 %に再発を認め,切除断端の状態にかかわらず再発を生じやすいという報告もある 2, 8, 9)。外陰の皮膚付属器組織の深さは約4 mm 以内であるため,上皮内病変の場合は,切除の深さは皮膚全層とわずかに皮下脂肪をつける程度でよい。浸潤癌を有さない上皮内病変はリンパ節転移を生じることはないため,鼠径リンパ節郭清は行わない。

外陰パジェット病は隣接の尿道,腟,肛門内に進展することもあるため,切除範囲を設定する際に,これらの器官への進展がないことを十分に確認する必要がある。進展が認められた場合は,可能な限りこれらの粘膜も切除することが必要である。肛門内は肛門歯状線をこえる切除が可能である。

上皮内の外陰パジェット病は予後良好であるが,手術後の局所再発は多い。28 例の報告では初回手術時の断端陽性20 例中14 例(70 %),断端陰性8 例中3 例(38 %)が再発したが,再発17 例中14 例に1〜3 回の追加切除を施行し,80 %において病変が消失している 9)

初回治療と再発治療のいずれにおいても,まずは外科的切除を検討するが,診断時の平均年齢は68〜70 歳と高齢者が多く,広い病巣の場合もある。そのため,より低侵襲な治療法として,光線力学的療法(photodynamic therapy;PDT),イミキモド外用,レーザー蒸散術(laser vaporization)の併用などが模索されてきた。上皮内の外陰パジェット病21 例に対してイミキモド外用を行った後方視的研究では,平均16 週にわたる治療によって52 %において病巣消失が得られたと報告された 10)。32 例の外陰パジェット病に(M-ALA)PDT を施行した前方視的研究では,9 %に症状の消失,78 %に症状の改善が得られた。56 %が再発し,3 コース以上PDT を続けた26 例のうち62 %は部分的に奏効が得られた 11)。また,6 例の外陰パジェット病に対して,外科的切除とレーザー蒸散術の併用により広汎な切除と再建術を避けられ,最長4 年間再発がないことが報告されている 12)。これらの治療法の報告は後方視的研究や症例報告が中心で,観察期間も短いものが多い。外科的切除と再発率や生存率を比較したランダム化比較試験はなく,現時点ではその有益性を論じることはできない。

上皮内のパジェット病に浸潤癌が合併する場合は,通常の浸潤外陰癌に準じた手術を行う。1 cm 以上の切除マージンを確保した局所切除術や広汎外陰切除術(radical vulvectomy)と,鼠径リンパ節郭清が推奨される。浸潤癌を合併する場合に,鼠径リンパ節郭清が生存率を改善させるというデータはない。しかし,22 例の浸潤癌の共存例を含む76 例の外陰パジェット病の報告では,19 例に鼠径リンパ節生検または郭清が行われ,鼠径リンパ節転移を9 例に認め,そのうち6 例は死亡した 13)。転移の好発部位は鼠径リンパ節であり,リンパ節転移は重要な予後因子であるため,下床癌が共存する場合は郭清を考慮する。

浸潤癌を合併した外陰パジェット病において,転移を認めた場合の治療法や再発時の治療法については確立されたものはない。浸潤癌を有する場合や,鼠径リンパ節転移症例に対する術後放射線治療についても,その有益性を検証するランダム化比較試験や前方視的試験は存在せず,治療法としての有益性の評価は現時点では困難である。また,遠隔転移のある進行した外陰パジェット病における化学療法においても,推奨すべきレジメンは存在しない。乳癌や消化器癌に準じた化学療法が,単剤または併用でごく少数の症例に試みられた報告しかなく,奏効率や生存期間の延長が得られるか否かも不明である。

高齢や内科的合併症のために手術が不能の場合や広汎な病巣進展のために手術適応にならない場合,また術後再発に対して他に治療法がない場合には,放射線治療が考慮される。女性の外陰12 例,会陰6 例を含む外性器パジェット病22 例(浸潤例12 例,非浸潤例10 例)の放射線治療成績が本邦から報告されており,5 年局所制御率84 %,疾患特異的生存率73 % であった 14)。放射線治療はX 線あるいは電子線を使用し,病巣全体にできるだけ均一な線量が照射されるようにする。真皮から皮下組織まで浸潤すればリンパ節転移の危険性が生じるため,予防的リンパ節領域照射が考慮される 15)。標準的線量分割は確立されていないが,1 回線量1.8〜2 Gyで非浸潤型には50 Gy,浸潤型や浸潤腺癌併存例には55〜65 Gy が必要と考えられている 14, 15)。また,高齢などで治療が困難な浸潤癌を伴わない外陰パジェット病では,経過観察も一つの選択肢である。

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CQ16
悪性黒色腫に対して推奨される治療は?

推奨グレードB
  1. 遠隔転移が認められない場合には原発巣の切除を基本とする。
推奨グレードC1
  1. センチネルリンパ節生検は,皮膚悪性黒色腫では病期の診断に有用であることが確認されており考慮してもよいが,皮膚科専門医の協力が必要である。
推奨グレードC1
  1. 化学療法を行う場合にはダカルバジンを用いたレジメンが考慮される。
日本婦人科腫瘍学会婦人科腫瘍専門医に皮膚悪性腫瘍の治療経験豊富な日本皮膚科学会認定皮膚科専門医を加えたチームまたは指導体制により治療方針の決定および治療を行うことが望ましい。

目的

外陰・腟の悪性黒色腫に対して適切な治療法を検討する。

解説

外陰悪性黒色腫ではtumor thickness(原発巣の厚さ)が予後規定因子である 1)。原発巣の厚さと腫瘍の進展が相関するため,原発巣の厚さに応じて適切な切除範囲を設定する。まずは原病巣周囲に2 mm 程度の切除マージンを確保して表皮から皮下脂肪組織まで切除する全切除生検を行う 2)。病変が大きい場合や尿道口にかかる場合など,切除後の縫合が難しい場合には,部分生検を行う。部分生検と全切除生検で生存率や再発率に差はないとされているが,部分生検では組織診断精度が低下し,拡大切除後にさらに追加切除を要する可能性がある 2)。組織型と原発巣の厚さをもとに切除範囲を決めた上で二期的に切除手術を行う。原発巣を外科的切除する際の病巣辺縁からの距離は,in situ 病変では3〜5 mm,原発巣の厚さが2 mm 以下の病変では1 cm 程度,2 mm をこえる病変でも2 cm までとするのが望ましい 2, 3)。切除範囲を広げても生命予後は改善しないため 4, 5),尿道口や肛門周囲などでは術後QOL に配慮した切除範囲にとどめる。腫瘍の侵入が真皮内までの病変は皮下脂肪組織全層を含めて切除するが,下床の筋膜をつけて切除しても予後が改善するというデータはない 2)。切除生検から拡大切除施行までの待機時間の長さの違いは生存率と再発率に影響せず,切除生検で原発巣の厚さを確認してから拡大切除を行う方が,一期的に根治的拡大手術を行うよりも生存率と再発率が優れるとされる 2)

腟悪性黒色腫も可能であれば根治的切除を行う。ただし,病巣の存在部位や多中心性により切除マージンを確保した切除には骨盤除臓術(pelvic exenteration)を要することが多い。侵襲度の高い根治術と病変部の局所切除術との間で予後の差がないため,局所切除術と放射線の組み合わせが,局所制御の上でも術後合併症を含めた生命予後の上でも選択肢となるとする報告もある 6)

外陰悪性黒色腫では所属リンパ節転移例の予後は極めて不良であるが,独立した予後規定因子とはならないと報告されている 1)。系統的所属リンパ節郭清を併用した広汎外陰切除術(radical vulvectomy)と拡大切除のみを比較しても予後の差はなく 7, 8),系統的所属リンパ節郭清の意義は低い。若年者で,個数が少なく,被膜外浸潤がないようなリンパ節転移症例では根治的郭清により長期生存が得られる可能性もあり,根治的郭清を考慮してもよい 2)。腟悪性黒色腫は早期からリンパ節転移を起こすが,系統的所属リンパ節郭清の生命予後的意義は不明である。

センチネルリンパ節生検は外陰・腟の悪性黒色腫での報告は少ないが 9),皮膚悪性黒色腫ではその有用性は評価されており,本邦でも保険適用となっている 2)。センチネルリンパ節生検によって顕微鏡的なリンパ節転移が早期に発見され,そのリンパ節領域を郭清することにより予後が改善される可能性を考慮し,原発巣の厚さが1〜4 mm の症例に対してはセンチネルリンパ節生検を実施することが推奨されてきた 2)。最近,皮膚原発悪性黒色腫を対象とした第Ⅲ相試験の結果が公開され,センチネルリンパ節生検を行ったものでは行わなかったものに比べて,悪性黒色腫特異的生存期間には差がなかったものの,原発巣の厚さが1.2 mm をこえるような中リスク以上の悪性黒色腫の10 年無病生存率が有意に高いことが明らかとなった 10)。上記を考え併せると,外陰・腟の悪性黒色腫でも,皮膚悪性腫瘍の治療経験豊富な日本皮膚科学会認定皮膚科専門医の協力が得られる場合には,センチネルリンパ節生検を診断的・治療的に取り入れることを考慮してもよい。

外陰・腟の悪性黒色腫の術後補助療法については,その有用性を示す高いエビデンスはない。皮膚悪性黒色腫では,原発巣の厚さが4 mm をこえるか,所属リンパ節転移を有する,再発リスクの高い症例に対して,本邦では術後にダカルバジン(DTIC),ニムスチン,ビンクリスチンの3 者併用化学療法にインターフェロンβの術創部への局注を加えたDAVFeron 療法に予後改善効果があるとして広く用いられている 11)。また,再発の高リスク因子を有する症例では,術後の免疫療法(インターフェロンα,インターロイキン)が選択されることもあるが,再発率を下げるものの,全生存期間への改善効果は不確かとされている 2)。外陰・腟悪性黒色腫で術後補助療法を考慮する際には,使用経験の豊富な皮膚科専門医の意見を仰ぐことが望ましい。

皮膚悪性黒色腫では,リンパ節郭清後の再発リスクが高い症例に対する術後照射の有効性を示した後方視的研究が多数認められる 12)。また,2012 年に発表されたランダム化比較試験(ANZMTG 01.02/TROG 02.01)でも,術後照射が所属リンパ節領域制御率を改善することが示された 13)。本試験において再発リスクが高いと判断された基準は,転移鼠径リンパ節が3 個以上,径4 cm 以上または節外浸潤のいずれかが認められることである。しかし,この臨床試験の最終報告によると術後照射の生命予後改善への寄与は明らかでなく,リンパ浮腫などの放射線有害事象が増加する問題点が指摘されており,その適応については正確な再発リスクの評価に基づき症例ごとに判断する必要がある。術後照射に関する標準的な線量分割は確立されていないが,放射線抵抗性腫瘍である悪性黒色腫では1 回線量を増加させ短期間で治療を行う寡分割照射が有効とされており,ANZMTG 01. 02/TROG 02. 01 でも48 Gy/20 回で照射されている。

遠隔転移を有する悪性黒色腫の予後は極めて不良である。外科的切除は一般的に適応にならず,よほど切除しやすい部位にある場合か症状緩和を目的とする場合にとどめる。悪性黒色腫の骨や中枢神経への転移巣は,放射線照射により約半数で症状緩和が期待でき,脳以外に活動性病巣を認めない数個までの脳転移でも,定位照射により90 %で腫瘍増大を抑えることができる 2)。DTIC を用いた全身化学療法が行われるが,DTIC 単剤の奏効率は約20 %,長期完全奏効率は2 %以下と満足できるものではない 2)。他の抗がん剤を併用することで初期の奏効率は上がるものの,ランダム化比較試験でDTIC 単剤よりも生存期間の延長を証明できたレジメンは報告されていない。その他,進行悪性黒色腫に対する全身療法として免疫治療が以前より試みられており,養子免疫療法や癌ワクチン療法,あるいはインターフェロンαやインターロイキン2 などサイトカイン療法が試行されてきたが,その治療奏効率はおよそ10 %以下と限定的であった 2)。近年,腫瘍局所における免疫逃避機構をターゲットとした免疫療法(抗CTLA-4 抗体,抗PD-1 抗体) 14, 15)や,腫瘍特異的な遺伝子変異をターゲットとした分子標的治療が注目されている。特に,抗PD-1 抗体ニボルマブは本邦において悪性黒色腫で保険適用となっており,国外で標準治療の一つとなっている抗CTLA-4 抗体イピリムマブとともに,今後予後延長効果が期待されている。国外では他にも使用されている薬剤があり,今後本邦の実臨床でも使用可能となる可能性がある。しかし,粘膜型である外陰・腟悪性黒色腫に特化した薬剤治療のエビデンスはなく,標準治療は確立していない。現状では皮膚原発の悪性黒色種ではDTIC,ニボルマブが保険診療下で使用可能であり,外陰・腟悪性黒色種を含めた粘膜原発悪性黒色種でのデータの蓄積が望まれる。

参考文献

1)
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2)
日本皮膚悪性腫瘍学会編.科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン(第1 版).金原出版,東京,2007.pp2-39(ガイドライン)
3)
Leitao MM Jr, Cheng X, Hamilton AL, Siddiqui NA, Jurgenliemk-Schulz I, Mahner S, et al. Gynecologic Cancer InterGroup(GCIG) consensus review for vulvovaginal melanomas. Int J Gynecol Cancer 2014;24:S117-122(レベルⅣ)
4)
Moxley KM, Fader AN, Rose PG, Case AS, Mutch DG, Berry E, et al. Malignant melanoma of the vulva:an extension of cutaneous melanoma? Gynecol Oncol 2011;122:612-617(レベルⅣ)
5)
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6)
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7)
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8)
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9)
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11)
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13)
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15)
Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, Kluger HM, Carvajal RD, Sharfman WH, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014;32:1020-1030(レベルⅢ)